TRATAMIENTOS ACTUALES PARA GIST

gisfr

GIST. Fuente: www.gist-france.org

El Tratamiento inicial
Cirugía para GIST operable
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE TUMORES PRIMARIOS
Para GIST del estómago
Para GIST del intestino delgado
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE METÁSTSIS HEPÁTICAS
Resección hepática
TRATAMIOENTO ADYUVANTE
TRATAMIENTO CON GLIVEC
¿Cómo tomar el Glivec?
¿Cómo funciona el Glivec?
Embarazo y Glivec
Resultados del tratamiento con Glivec
TRATAMIENTO CON SUTENT
¿Cómo tomar el Sutent?
¿Cómo funciona el Sutent?
Interacciones del sunitinib (Sutent) con otros medicamentos
TRATAMIENTO CON STIVARGA
¿Cómo funciona el regorafenib (Stivarga)?
¿Cómo debo tomar el regorafenib (Stivarga)?
¿Cuál es la dosis típica y el calendario de regorafenib (Stivarga)?
EMBOLIZACIÓN DE LA ARTERIA HEPÁTICA
LA ABLACIÓN POR RADIOFRECUENCIA (ARF)

En pocas palabras, estos son los puntos básicos sobre el tratamiento de GIST:

  •  La cirugía para extirpar GIST es el primer paso cuando sea posible. La cirugía es potencialmente curativa para los GIST primarios que no han hecho metástasis, la probabilidad de recurrencia depende de las características del tumor.
  • Los tumores que son inicialmente inoperables pueden ser pre-tratados con imatinib para mejorar la resecabilidad (llamada terapia neoadyuvante).
  • Después de la extirpación completa de un GIST primario, los pacientes con un mayor riesgo de recurrencia del tumor pueden considerar el tratamiento adyuvante (preventivo) con imatinib.
  • Los pacientes con enfermedad de GIST metastático, incluso si se quita, necesitan tratamiento farmacológico con imatinib (GLIVEC) para mantener el control de la enfermedad.
  • Para los pacientes cuyos tumores GIST se hacen resistentes a imatinib, sunitinib (SUTENT) es el tratamiento de segunda línea.
  • Para los pacientes cuyos tumores GIST se hacen resistentes a imatinib y  sunitinib, regorafenib (STIVARGA)  es el tratamiento de tercera línea.
  • Algunos medicamentos aprobados para tratar otros cánceres se pueden recetar como uso compasivo cuando GIST se hace resistente a imatinib, sunitinib y regorafenif.
  • Nuevos medicamentos están en desarrollo y / o evaluación en ensayos clínicos.

  LOS TRATAMIENTOS ACTUALES

  • Cirugía: La cirugía es el primer paso en el tratamiento de GIST, y es a menudo.
  • Imatinib (Gleevec): Imatinib (Gleevec) aprobado para el tratamiento del GIST no resecable y metastásicos, así como para la prevención de la recurrencia de los GIST de alto riesgo (terapia adyuvante).
  • Sunitinib (Sutent): Sunitinib (Sutent) aprobado para el tratamiento de GIST resistentes a imatinib / Gleevec y para los pacientes que son intolerantes a imatinib / Gleevec.
  • Regorafenib(Stivarga): Regorafenib (stivarga) aprobado para el tratamiento de GIST resistentes a imatinib y sunitinib.
  • Embolización de la arteria hepática: La embolización es un procedimiento quirúrgico para el tratamiento de las metástasis hepáticas de GIST.
  • La ablación por radiofrecuencia: RFA es un procedimiento quirúrgico para el tratamiento de las metástasis hepáticas de GIST.

El tratamiento inicial

La mayoría de los pacientes con GIST tienen un solo tumor en el momento del diagnóstico. Una minoría significativa (aproximadamente 20%), sin embargo, ya tiene metástasis en el momento del diagnóstico. El tratamiento inicial dependerá de varios factores, incluyendo:

  • Si un paciente tiene o no metástasis
  • La dificultad de la cirugía
  • El tamaño del tumor primario
  • La salud general del paciente

Cirugía para el GIST operable.

La cirugía es el tratamiento inicial estándar para el GIST. En algunos casos, un paciente podría haber tenido una cirugía para extirpar una masa y recibido un diagnóstico GIST después de la cirugía. En otros casos, Glivec puede administrarse antes de la cirugía con el objetivo de reducir el tamaño del tumor para facilitar la cirugía. Esto se llama ” glivec neoadyuvante”.

La cirugía para el GIST primario ofrece la mejor oportunidad de una “cura” o beneficio a largo plazo. El riesgo de una recurrencia después de la cirugía está relacionado con el tamaño del tumor, lo rápido que el tumor está creciendo (índice mitótico) y la localización del tumor.

Los tumores GIST están a menudo rodeados por una “pseudocápsula”. El objetivo de la cirugía es la extirpación completa del tumor con la pseudocápsula intacta. Los márgenes del tejido resecado deben estar libres de tumor (márgenes negativos microscópicos).

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE TUMORES PRIMARIOS

Cuando la intervención es factible, la resección completa del tumor es prioritaria, es el tratamiento estándar para los tumores primarios y es un buen factor de pronóstico para el paciente.

Para GIST del estómago

La mayoría de las veces, el cirujano realiza una gastrectomía parcial o atípicos. Este tipo de operación es eliminar el tumor en su totalidad, y un margen de tejido sano que lo rodea para reducir al mínimo el riesgo de propagación de las células residuales que permanecen en el cuerpo y evitar el riesgo de recidiva local o regional.

Si el tumor es demasiado grande, el cirujano puede necesitar realizar una gastrectomía total, es decir, que se eliminará el estómago en su totalidad.

Las lesiones más pequeñas de menos de 3 cm, también se puede eliminar por laparoscopia pero este método está lejos de ser unánime en la profesión médica… el riesgo de romper el tumor y la siembra en la cavidad abdominal de las células cancerosas es importante.

Para GIST del intestino delgado

La eliminación de la porción del intestino en que se encuentra el tumor, junto con un margen de seguridad de 2 a 5 cm a cada lado de la masa es generalmente suficiente. A diferencia de otros tipos de tumores gastrointestinales, no es necesario realizar una linfadenectomía porque los nodos  son excepcionales en el caso de GIST.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE METÁSTASIS HEPÁTICAS

Con recaída metastásica (daño abdominal, metástasis hepáticas, o ambos), el tratamiento se hace con drogas.

La cirugía para metástasis hepáticas no está claramente establecida como tratamiento sistémico.

No se ha demostrado todavía que la eliminación quirúrgica, incluso completa, sea más beneficiosa que la medicación a largo plazo. La decisión de la intervención quirúrgica deberá ser discutida caso por caso, con un equipo multidisciplinar.

Resección hepática

El hígado es único en su capacidad para regenerar. Por lo tanto, el cirujano es capaz de eliminar entre el 50 y 60% del órgano, que se recupera de forma natural en unas pocas semanas o meses.

Sin embargo, en algunos casos, los pacientes no pueden beneficiarse de esta intervención ya que la intervención es impracticable por diferentes motivos:

  • Haber metástasis en diferentes partes del hígado, que implican la extracción del órgano en más del 60 ó 70 %.
  • La aparición de nuevas lesiones hepáticas después de la intervención inicial.
  • Metástasis localizadas en las partes vitales del hígado.
  • Paciente con enfermedad grave.
  • Pacientes con problemas del corazón.
  • Mal estado general del paciente.

Tratamiento adyuvante

Muchos pacientes con GIST tienen cirugía para extirpar un tumor primario y no tienen metástasis detectables en el momento de la cirugía. La terapia adyuvante se refiere a un tratamiento adicional después de un determinado modo principal de la terapia (el principal tratamiento es por lo general la cirugía). Por ejemplo, Gleevec después de la cirugía con la esperanza de prevenir o retrasar la recurrencia se llama terapia adyuvante.

Tres años de terapia adyuvante con GLIVEC es lo recomendado en la actualidad.

TRATAMIENTO CON GLIVEC

Glivec fue presentado para su registro y recibió la aprobación de la Unión Europea (UE) (31 de mayo de 2002),y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos (01 de febrero 2002).

Glivec es conocido por varios nombres diferentes:

  • Gleevec en los EE.UU.
  • Glivec fuera de los EE.UU.
  • Mesilato de imatinib.
  • STI571 cuando estaba en los ensayos clínicos (STI representa Inhibidor de Transducción de Señales).

¿Cómo debo tomar mi GLIVEC?

Glivec es una píldora que se toma una o dos veces al día, dependiendo de la dosis.

La información Novartis aconseja tomar imatinib con comida y un vaso grande de agua.Debido a que la vida media es de aproximadamente 18 horas, es posible tomar la dosis diaria completa de una vez para dosis de hasta 600 mg, pero Novartis aconseja dividir la dosis de 800mg. Muchos pacientes prefieren dividir las dosis más bajas, ya que puede minimizar los efectos secundarios, y es aceptable dividir cualquier dosis diaria, según lo confirmado por Novartis.

La conclusión es que cada individuo debe encontrar un método que él / ella prefiera: mientras te tomes tu dosis diaria total no importa.

¿Cómo funciona GLIVEC?

Glivec se diferencia de la quimioterapia tradicional en que es muy selectivo. La quimioterapia tradicional mata todas las células que se dividen rápidamente. Esto es lo que causa muchos de los efectos secundarios de la quimioterapia tradicional. Además de las células cancerosas, este tipo de quimioterapia también mata a muchas de las células normales del cuerpo. Glivec es mucho más selectivo y como resultado tiene menos efectos secundarios. Fue diseñado para bloquear la actividad de un tipo mutante de la enzima (una enzima es un tipo específico de proteína) que causa leucemia mieloide crónica (CML). Esta enzima se llama Bcr / Abl. Además de bloquear Bcr / Abl, Glivec también bloquea varias otras enzimas. Estos son:

  • KIT
  • Derivados de plaqueta receptores del factor de crecimiento (PDGFR-alfa y PDGFR-beta)
  • Las diversas formas de las enzimas Abl

El receptor KIT pertenece a una clase de receptores de la llamada familia de tirosina quinasa.Se estima que en el genoma humano hay más de 400 tirosina quinasas. Debido a que Glivec bloquea selectivamente sólo algunas de estas tirosina quinasas, es más eficaz y tiene menos efectos secundarios que la quimioterapia tradicional.

Para que la transducción de señal normal se produzca en el receptor KIT, una sustancia química llamada ATP (adenosina trifosfato) debe unirse a un sitio en el dominio quinasa del receptor. Glivec previene la transducción de la señal de KIT por la unión a este sitio de unión a ATP. Esto evita la transferencia de grupos fosfato desde el ATP y la transducción de señal en bloques de formas normales y mutadas de KIT.

Embarazo y GLIVEC

Los pacientes y sus parejas se les aconseja usar un método anticonceptivo, mientras que el hombre o la mujer estén tomando imatinib (Gleevec) y durante 3 meses después de dejar de tomar imatinib.

Resultados del tratamiento con Glivec

Para comprender las diferentes formas en que los tumores pueden responder es necesario entender la “respuesta”:

1) La mayoría de las células tumorales mueren, pero muy, muy importante, en casi todos los casos, en algunos tumores GIST las células no mueren y están esperando a resurgir si se deja de tomar Gleevec.

2) Las células tumorales podrían dejar de proliferar, pero no morir, de nuevo a la espera de comenzar a crecer tan pronto como deje de tomar Glivec.

3) Usted puede tener una respuesta mixta, unos tumores se reducen o permanecen estables  y otros crecen.

4) Algunos tumores que están muriendo en realidad pueden aumentar de volumen y aparece más grande en una tomografía computarizada (TAC). Esta no es la progresión, y los tumores si responden al tratamiento. Estos tumores suelen tener un cambio en la densidad y aparecen más oscuros en una tomografía computarizada (TAC).

5) Un 15% de los pacientes no responden al tratamiento inicial con Glivec.

                       

TRATAMIENTO CON SUTENT

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La figura es una representación esquemática simplificada de cómo Sutent® inhibe los receptores de la tirosina quinasa intracelular. De ese modo logra inhibir la transducción de señales en la célula. Fuente: http://www.oneyao.net

La Administración de Alimentos y Drogas (FDA) de los Estados Unidos anunció el 26 de enero 2006, la aprobación de sunitinib (SUTENT) para pacientes con GIST que habían dejado de responder a Gleevec o que no pudieron tolerar Gleevec. También está aprobado para el cáncer avanzado de riñón, de páncreas y para tumores neuroendocrinos (PNET).

Sutent fue  aprobado en la Unión Europea el19 de julio de 2006.

Sutent es conocido por varios nombres diferentes:

  •  Sutent, el nombre de la marca
  • El malato de sunitinib, el nombre genérico
  • SU11248 (a veces escrito como SU011248) en los ensayos clínicos

¿Cómo debo tomar SUTENT?

Sutent es una píldora que se toma una vez al día. La dosis habitual es de 50 mg por día. Se administra diariamente durante cuatro semanas, antes de un período de descanso de dos semanas. Este ciclo se repite siempre que el paciente continúa mostrando  beneficio.

Un ensayo de fase II al examinar los efectos de administrar una dosis más baja de Sutent (37,5 mg) en una base continua se concluyó que Sutent con esta dosis diaria, puede funcionar de forma segura, eficaz y con menos efectos secundarios potencialmente para pacientes con GIST.

¿Como funciona SUTENT?

Sutent es un inhibidor de tirosina quinasa que es similar a Gleevec en algunos aspectos.Ambos fármacos inhiben la proteína KIT (mutado en el 75-80% de los GIST) y la proteínaPDGFR (mutado en el 5-8% de los GIST). La inhibición de estas proteínas proporciona un directo efecto antitumoral cuando la proteína diana (KIT o PDGFR) ha mutado. Además, algunos tumores que no tienen mutaciones KIT o PDGFR (llamado “tipo salvaje” GIST) todavía podría proporcionar un crecimiento / señal de supervivencia a través de la activación de KIT y aún así puede beneficiarse de la inhibición de KIT (ya sea por Gleevec o por Sutent).

Precaución: Es necesaria una vigilancia adecuada para los pacientes con Sutent. Esto incluye, pero no se limita a, monitorización de la función tiroidea, la presión arterial, los recuentos sanguíneos y el seguimiento de problemas cardíacos.

Interacciones  de  sunitinib (Sutent) con otros medicamentos

Tanto sunitinib, como imatinib, se metabolizan principalmente por enzimas hepáticas CYP3A4. Por lo tanto, cualquier fármaco o alimentos que aumentan la producción de la enzima CYP3A4 (CYP3A4) permitirán que el cuerpo elimine sunitinib más rápidamente, reduciendo la dosis efectiva del fármaco. Por el contrario, los medicamentos o alimentos que disminuyen la CYP3A4 (inhibidores del CYP3A4) incrementa su exposición a sunitinib.

Los inductores CYP3A4 deben de evitarse porque incrementan la dosis de sunitinib:

Dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, hierba de San Juan

Los inhibidores del CYP3A4 deben evitarse porque disminuye la dosis de sunitinib:

Ketoconazol Aprepitant, itraconazol, claritromicina, eritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol

TRATAMIENTO CON STIVARGA

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Inhibición de la formación de vasos sanguíneos y del crecimiento tumoral. Fuente: pharma.bayer.com

Regorafenib (stivarga), fabricado por Bayer, es el tercer fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de GIST. La FDA aprobó regorafenib para GIST resistentes a imatinib y sunitinib en febrero de 2013.

¿Cómo funciona el regorafenib (Stivarga)?

Regorafenib inhibe los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFRs) 2 y 3, y las quinasas RET, KIT, PDGFR y Raf, además de la quinasa Tie2 relacionada con la angiogénesis.

Definición del NCI Diccionario de Drogas: Una pequeña molécula biodisponible por vía oral con posibles actividades antiangiogénicas y antineoplásicas.  El multicinasa inhibidor de Bay 73-4506 se une e inhibe los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFRs) 2 y 3, y las quinasas RET, kit, PDGFR y Raf, que pueden ser activas en la inhibición de la angiogénesis del tumor y la proliferación de células tumorales. VEGFR son receptores de tirosina quinasas que desempeñan papeles importantes en la angiogénesis tumoral; las tirosina quinasas receptoras RET, KIT, PDGFR la serina / treonina-quinasa Raf específica, están implicadas en la señalización de las células tumorales.

¿Cómo debo tomar el regorafenib (Stivarga)?

Regorafenib se debe tomar por la mañana con un desayuno bajo en grasa (alrededor de 8 gramos de grasa). El consumo de una comida rica en grasas con regorafenib disminuye su biodisponibilidad.

¿Cuál es la dosis típica y el calendario de regorafenib (Stivarga)?

La dosis indicada es 160 mg por día, que se consigue con cuatro pastillas 40 mg. Un ciclo de tratamiento incluye tres semanas de fármaco al día seguido por una semana sin fármaco (de descanso).En los ensayos clínicos de regorafenib para GIST, muchos pacientes requieren una reducción de la dosis, para disminuir los efectos secundarios. Por lo tanto, su médico determinará la mejor dosis para usted una vez que haya comenzado el tratamiento, dependiendo de si se presentan efectos secundarios muy adversos.

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Folleto de Información al Paciente (Bayer)

EMBOLIZACIÓN DE LA ARTERIA HEPÁTICA

Por Ronald P. DeMatteo, MD, FACS

Departamento de Cirugía Hepatobiliar Servicio New York Memorial Hospital de Cáncer y Enfermedades Aliadas. Miembro Adjunto, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Profesor Asistente de Cirugía Weil Medical College de Cornell University de Nueva York, NY

Gleevec es la primera línea de tratamiento para la metástasis hepática. La ablación por radiofrecuencia (RFA), la embolización de la arteria hepática (AEH) y resección hepática son otras opciones para la enfermedad residual o progresiva. El valor de realización de la RFA, la embolización o cirugía de las metástasis hepáticas con GIST que son estables en Imatinib es desconocida. Sin embargo, esto puede ser un medio para evitar la resistencia en los tumores que parecen tener la enfermedad residual viable. Embolización de la arteria hepática es un procedimiento muy especializado. Se realiza con frecuencia en pacientes con carcinoma hepatocelular, que es uno de los cánceres más comunes en el mundo.

Embolización de la arteria hepática (HAE) es una opción terapéutica eficaz para los pacientes con metástasis hepáticas de GIST. HAE ha sido ampliamente utilizado para el carcinoma hepatocelular no resecable y metástasis hepáticas de tumores neuroendocrinos. En general, la modalidad de tratamiento ha sido poco utilizado para GIST. HAE es eficaz en cada una de estas enfermedades debido a que los tumores tienden a estar hipervascularizados (como los tumores GIST primarios) y obtienen la mayor parte de su suministro de sangre de la arteria hepática. HAE se lleva a cabo por instilación de partículas microscópicas en una arteria hepática lobular o selectivamente en una de sus ramas con el fin de ocluir el suministro arterial principal para los tumores.

 

LA ABLACIÓN POR RADIOFRECUENCIA (ARF)

La ablación por radiofrecuencia (RFA) es un tratamiento mínimamente invasivo para la destrucción de tumores, incluyendo las metástasis hepáticas de GIST. Implica la inserción de un electrodo de aguja dentro del tumor para calentar y destruir las células tumorales con energía de radiofrecuencia. Imágenes, como la tomografía computarizada o ultrasonido se usa para guiar la colocación de la aguja. Una vez que la aguja está en su lugar, los dientes de metal se despliegan desde el núcleo hueco de la aguja que penetra en el tumor. Las ondas de radio se transmiten entonces a la punta de la aguja. Estas ondas de radio generan calor que queman el tumor.

La ablación por radiofrecuencia no es la misma que la terapia de radiación ionizante utilizada para los tumores de mama o de próstata, etc La ablación por radiofrecuencia utiliza ondas de baja frecuencia de radio que generan calor localizado, no la radiación destructiva ionizante emitida por los elementos radiactivos.

Debido a que no requiere una gran incisión, que permite al paciente recuperarse del procedimiento mucho más rápidamente que la cirugía abdominal. RFA es un tratamiento especialmente indicado para pacientes con GIST que no pueden tolerar la cirugía.

En el tratamiento de GIST, la ARF es aplicable a los tumores del hígado relativamente pequeños que no están cerca de los vasos sanguíneos o conductos en el hígado, mientras que no haya demasiados tumores. También puede ser útil en los casos en que un clon resistente que está creciendo dentro de un GIST fuera del hígado (el “nódulo dentro de la masa”), mientras que el resto del tumor todavía está controlado con imatinib u otro fármaco.

Muy a menudo se realiza bajo anestesia general, es mínimamente doloroso para el paciente, que a menudo requiere de una breve hospitalización por 24 o 48 horas.

Este método es particularmente eficaz en tumores pequeños. Es por ello que se recomienda generalmente para tratar:

  • Metástasis hepática, cuyo diámetro no debe exceder de 4 cm.
  • Varias lesiones que miden no más de 3 cm cada una.

Es posible tratar múltiples tumores en una sola sesión. De 12 a 30 minutos se requiere a menudo para el tratamiento de una lesión. La duración total de la sesión de ARF depende del número de nodos a ser procesados.

El riesgo de complicaciones graves para el paciente son significativamente menores que los generados en el contexto de una cirugía hepática tradicional.

La mayoría de los tumores tratados con la RFA no reinciden. Si las lesiones reaparecen  nuevas sesiones de tratamiento con radiofrecuencia puede ser considerada.

Fuente: Colectivo GIST España