¿Qué son los GIST?

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Imagen histopatológica de tumor del estroma gastrointestinal de estómago. Tinción con hematoxilina eosina. Fuente: es.wikipedia.org

 

GIST: Tumor del Estroma Gastrointestinal
¿Qué son los GIST?
¿Cómo surge?
¿Cómo se manifiesta?
¿Cómo se diagnostica?
¿Cómo se trata?
Tratamiento con Imatinib.
Efectos adversos del tratamiento con Imatinib
¿Qué pasa cuando el imatinib deja de funcionar?

GIST: Tumor del Estroma Gastrointestinal

GIST responde a las iniciales en inglés de Tumor del Estroma Gastrointestinal. Técnicamente, es un sarcoma de partes blandas, pero es tan distinto en todo a cualquier otra variedad de sarcoma que ha de ser considerado aparte. La historia reciente del GIST es una de las más asombrosas de la oncología. Probablemente no existe otro caso en el que una enfermedad maligna haya sufrido tal revolución en tan escaso tiempo. En apenas el curso de un año se descubrió que centenares de pacientes diagnosticados de otros tumores padecían, en realidad, GIST, y se aprendió a diagnosticar la enfermedad con una fiabilidad cercana al 100%. Si el vuelco del diagnóstico ha sido mayúsculo, el del tratamiento no ha sido menor. Un fármaco diseñado para tratar leucemias, el Imatinib, permite controlar la enfermedad con una eficacia inusitada. Hoy día ya existe un segundo medicamento, llamado Sunitinib, apropiado para los pacientes con tumores GIST refractarios al Imatinib, y un tercer medicamento, llamado Regorafenib, para los pacientes cuyos tumores que se hacen resistentes al Sunitinib.

¿Qué son los GIST?

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Sistema digestivo.

Los GIST son sarcomas del tubo digestivo. Pueden surgir en cualquier punto desde el esófago hasta el ano. La materia digerida avanza siempre desde la boca hacia el ano. Nunca sucede al revés porque el tubo digestivo, en toda su longitud, se contrae concéntricamente sin cesar, de modo que las partes más cercanas a la boca se contraen primero y las más lejanas después. Estas olas de contracción y relajación sucesivas que propulsan el contenido intestinal en un único sentido, se denominan ondas peristálticas y suceden automáticamente todo el tiempo.

Para que el intestino actúe de este modo es precisa la existencia de un sistema nervioso propio que coordine las contracciones, asegurándose de que no suceden con desorden, sino en el momento preciso y con la intensidad, velocidad y dirección adecuadas. Este sistema nervioso propio del tubo digestivo está formado por un tipo muy peculiar de células que se conectan unas a otras componiendo una red que rodea al tubo en toda su longitud. Tales células nerviosas fueron caracterizadas en el siglo pasado por el histólogo español Santiago Ramón y Cajal, y por eso se conocen como Células Intersticiales de Cajal. Hoy en día suponemos que estas células pueden transformarse en cancerosas y que, cuando lo hacen, el tipo de cáncer al que dan lugar es, precisamente, el GIST.

Fuente: http://gastrolat.org

Fuente: gastrolat.org

Durante años hemos confundido el GIST con el leiomiosarcoma intestinal que es el cáncer derivado de la transformación maligna, no de las células nerviosas del intestino, sino de las musculares. Ambas células son tan similares que los dos cánceres son prácticamente indistinguibles hasta para el examen microscópico más minucioso. Sin embargo, la diferencia es crucial, ya que mientras el GIST es muy sensible al tratamiento con imatinib, el leiomiosarcoma es completamente resistente a su acción. Los oncólogos no hemos sido capaces de diferenciar ambos cánceres hasta que no hemos comprendido cómo surge el GIST.

¿Cómo surge?

Una célula con cKit mutado de esta forma se asemeja a un auto con el acelerador atascado a fondo y los frenos rotos, en dirección a un precipicio que se llama cáncer.

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Fuente: Presentación “Tumores del Estroma Gastro Intestinal ‘GIST'” del Dr. Eduardo A. Guzmán Huerta. Cirugia Oncológica Hospital San Jose TEC de Monterrey.

La clave molecular del GIST se llama KIT. Es una molécula que está como pinchada a través de la membrana de las células, con un extremo asomando al exterior y el otro alojado en el interior. La porción externa actúa como una antena; ante la presencia de determinados estímulos envía una señal al otro extremo de KIT, el que está dentro de la célula, que se activa. La activación de KIT da lugar a una serie de reacciones químicas en el interior de la célula que la modifican radicalmente en dos sentidos. En primer lugar comienza a multiplicarse a gran velocidad; una célula en dos, dos en cuatro, cuatro en ocho y así sucesivamente. En segundo lugar, estas células en multiplicación son inmortales, su vida no está limitada a un número finito de ciclos.

Estas dos características, proliferación exponencial y vida ilimitada, son esenciales en las fases iniciales de cualquier cáncer. Tener a KIT activado es jugar con fuego; se parece a un auto con el acelerador presionado a fondo. Algunos tejidos pueden requerir ocasionalmente la función de KIT pero, de ordinario, mantienen a la molécula en una segura situación de desconexión. Nuestras células mantienen a KIT a raya de dos maneras. En primer lugar, los estímulos que enchufan a KIT son muy fugaces, de modo que, breves instantes tras su activación, la ausencia del estímulo (el pie se levanta del pedal del acelerador) restablece la situación ordinaria de desconexión. En segundo lugar, existen en cada célula con KIT otras moléculas dedicadas tan sólo a vigilarla y a desconectarla si parece que está activada demasiado tiempo (el equivalente a apretar el freno). Las funciones exactas de KIT en el organismo humano no son aun completamente conocidas, pero sabemos que está presente en algunas células, como las pigmentarias de la piel, otras de la médula ósea y, naturalmente, en las células intersticiales de Cajal del tubo digestivo.

KIT es una proteína y cada una de las centenares de miles de proteínas que hacen funcionar nuestro cuerpo día tras día están codificadas por un gen, un fragmento de ADN que contiene la receta exacta con la que la célula sintetiza la proteína. cKit es el gen que codifica la síntesis de la proteína KIT (obsérvese que los genes y las proteínas tienen a menudo el mismo nombre o parecido, pero el gen se escribe con minúsculas y la proteína con mayúsculas). En 1990 se demostró que algunas mutaciones del gen cKit daban lugar a ejemplares trágicamente defectuosos de la proteína KIT. Estos mutantes permanecen activados todo el tiempo, incluso en ausencia de cualquier estímulo. Y lo que es aún peor, son inmunes a los mecanismos de control capaces de desconectar la forma sana de KIT. Una célula con cKit mutado de esta forma se asemeja a un coche con el acelerador atascado a fondo y los frenos rotos, en dirección a un precipicio que se llama cáncer.

Todo lo anterior hace referencia al mecanismo de aparición de los GIST, pero no aclara nada respecto a su causa. Para dilucidarlo necesitaríamos averiguar qué ocasiona en primer lugar la mutación del gen cKit. Podrían ser tóxicos contenidos en la alimentación, la infección de un virus, simplemente un error al azar ocasionado durante el proceso normal de la copia de los genes, o todo ello a la vez. Como es natural, sin pistas sobre las causas, no existen posibilidades de prevención.

En resumen; en un momento dado de la vida de una persona algo anda mal en el interior de una de las células intersticiales de Cajal que regulan el movimiento de sus intestinos; un gen cKit ha sufrido una mutación y la célula comienza a producir moléculas incorrectas de la proteína KIT; ésta permanece activada todo el tiempo; bajo su influjo, la célula se multiplica irrefrenable e indefinidamente y todos sus intentos de desconectar KIT fracasan. Se precipita hacia la transformación maligna y un GIST aparece en algún punto del tubo digestivo. Algún tiempo después, el individuo percibe los primeros síntomas de la enfermedad.

¿Cómo se manifiesta?

Cuanto más se estudia, más frecuente parece el GIST. Actualmente, no tenemos cifras exactas de la incidencia del GIST en Chile, pero, si tomamos en cuenta que en Estados Unidos se diagnostican entre 4000 y 5000 casos anualmente; y, si extrapolamos la información, en Chile deberíamos tener alrededor de 250 nuevos casos de GIST cada año. Una incidencia muy lejana a la de otros tumores del tubo digestivo, pero similar a la de enfermedades que no se consideran en absoluto raras como, por ejemplo, la leucemia crónica. Hay que añadir, además, todos los casos diagnosticados de leiomiosarcoma con anterioridad que, con los métodos actuales de diagnóstico, resultan ser GIST. En realidad está sucediendo algo muy llamativo. Se pensaba que, dentro de los sarcomas intestinales, los leiomiosarcomas eran los más frecuentes y los GIST auténticas rarezas. Sin embargo, cada vez más centros desempolvan de sus archivos las antiguas biopsias de leiomiosarcomas que, sometidas a los nuevos criterios, resultan ser casi todas de GIST.

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Fuente: Presentación “Tumores del Estroma Gastro Intestinal ‘GIST’” del Dr. Eduardo A. Guzmán Huerta. Cirugia Oncológica Hospital San Jose TEC de Monterrey.

Es así como, el leiomiosarcoma verdadero resulta ser cada vez más infrecuente, mientras que el GIST se encumbra como la variedad de sarcoma abdominal más frecuente. La consecuencia práctica es que si un paciente fue intervenido hace años de cualquier clase de sarcoma abdominal, y actualmente sufre una recaída, es obligatorio realizar los análisis necesarios para asegurarse de que no se tratara de un GIST desde el principio. Si la antigua biopsia no fuese localizable, las implicaciones para el tratamiento son tan grandes que se justifica completamente tomar una nueva biopsia de la recaída.

El GIST suele aparecer a partir de los 50 años de edad y en igual proporción de hombres que de mujeres. El lugar más frecuente de aparición es el estómago, seguido del intestino delgado. Sólo el 20% aparece fuera de estos lugares, en el esófago, el colon o el recto. Excepcionalmente, puede aparecer en el interior de la cavidad abdominal, separado del intestino. Por desgracia, los GIST son tumores de consistencia blanda que no suelen entorpecer el tránsito del contenido intestinal ni la función de otros órganos; lo que quiere decir que no suele alertar con síntomas mientras permanece en fase localizada, operable y curable.

En muchos casos, la enfermedad se manifiesta en fase avanzada, cuando el cáncer ya se ha diseminado por el interior de la cavidad abdominal o ha alcanzado lugares como el hígado, en forma de metástasis. El síntoma más frecuente es el dolor o las molestias abdominales, leves al inicio, pero que persisten y empeoran lentamente a lo largo de meses o, incluso, de años. Si el tumor se ulcera en el interior del intestino, puede aparecer sangre en las heces o en los vómitos o, más frecuentemente, ocasionar anemia por la pérdida prolongada e inapreciable de pequeñas cantidades de sangre mezcladas con la deposición. En algunos casos, los primeros síntomas pueden depender de las metástasis en lugares distantes del abdomen. Algunos se diagnostican cuando el tumor se rompe y sangra en el interior de la cavidad abdominal, a veces a causa de algún traumatismo.

¿Cómo se diagnostican los GIST?

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Endoscopía de un GIST. Fuente: www.gastrointestinalatlas.com

Debido a su rareza y a lo asintomático que son, es casi imposible sospechar de la existencia de un GIST. En todo caso, para descartar la presencia de un tumor en el interior del abdomen, el médico ordenará un escáner, una ecografía o una endoscopia. Si existe tal tumor y parece extirpable, será necesaria una intervención quirúrgica. Si, por el contrario, es inoperable debido a su extensión o si existen metástasis, se ordenará una biopsia. En cualquiera de los dos casos, una muestra del tumor llegará al microscopio del patólogo. En el caso de que fuese un sarcoma, el patólogo realizará una tinción especial que revele, sin lugar a dudas, si se trata o no de un GIST.

Este tipo de tinción se llama inmunohistoquímica y se basa, precisamente, en la relación de los GIST, pero no de otros tumores parecidos, con KIT. La muestra de biopsia se pone en contacto con anticuerpos diseñados para reaccionar con la proteína KIT y fijarse a ella, sobre la superficie de la célula. La unión del anticuerpo con KIT ocasiona un cambio de color apreciable al microscopio. En este caso, el patólogo informará que el tumor es ‘KIT-positivo’ y el diagnóstico de GIST estará hecho. Un 5% de los casos de GIST es ‘KIT-negativo’, es decir, no se aprecia tinción alguna en la inmunohistoquímica. En estas situaciones, se puede enviar la biopsia a algunos de los pocos centros en España que estudian directamente la existencia de mutaciones en los dos genes que están implicados en el origen de esta enfermedad. Uno ya está comentado, es cKit, el otro se llama PDGFRA.

Como en cualquier cáncer, una vez llegado al diagnóstico, el oncólogo lo completará con radiografías, ecografías y escáneres de distintos órganos, para averiguar el alcance de la enfermedad y planificar el tratamiento.

¿Cómo se tratan los GIST?

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Cirugía de un GIST. Fuente: www.drdonaldmccain.com

La cirugía es el tratamiento clásico de los GIST y el único que sigue siendo capaz de curarlos. Sin embargo, como hemos visto, bastantes casos ya no son operables cuando se diagnostican. Por otro lado, un porcentaje apreciable de los pacientes operados de GIST recae al cabo del tiempo. La mayoría de las recaídas sucede en el primer o segundo año después de la cirugía, aunque se han documentado algunas hasta 20 años tras la operación.

La probabilidad de recaer puede calcularse en función del tamaño del tumor y del número de mitosis (la cantidad de células que aparecen dividiéndose al observar el tumor al microscopio). Los GIST operados de menos de uno o dos centímetros y escasas o nulas mitosis recaen tan raramente que casi se consideran tumores benignos. En cambio, los tumores con más de 10 centímetros o mitosis muy numerosas terminan ocasionando metástasis en bastantes casos. Los GIST del estómago tienen muchas menos probabilidades de recaer que los de otras partes. Actualmente se están dedicando muchos recursos de investigación a averiguar si el estudio de las mutaciones genéticas de cada caso en concreto puede ayudar a distinguir los casos destinados a recaer de los que están verdaderamente curados y no corren peligro.

Tratamiento con Imatinib

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Fuente: Novartis

El imatinib es el tratamiento idóneo para los GIST diseminados, con metástasis en el interior de la cavidad abdominal o en órganos, como el hígado. El medicamento no es capaz de erradicar por completo los tumores, de manera que no es una alternativa a la cirugía en pacientes capaces de afrontarla. Sin embargo, es el tratamiento de elección en los que, pese a ser operables, la cirugía está contraindicada por su edad o por tener otras enfermedades graves.

El imatinib se presenta en forma de cápsulas duras de color naranja y 100 o 400 mg cada una llamadas Glivec® (Novartis).La dosis de tratamiento es de 400 mg al día, bien en una dosis diaria, o en dos de 200 mg. El algunos casos con características especiales, se indica una dosis inicial de 800 mg diarios. Los comprimidos se deben tomar junto con los alimentos y con un gran vaso de agua debido a que pueden irritar la mucosa gástrica. Es importante comunicar al médico cualquier otra medicación que se consuma, pues algunos fármacos disminuyen su absorción, mientras que otros la aumentan. La administración oral no debe llevar a equívocos sobre imatinib: es un medicamento complicado para una enfermedad complicada. Ni internistas, ni médicos generales, ni cirujanos deben emplearlo. Cualquier enfermo de GIST bajo tratamiento con Glivec® debe de estar bajo el control directo y mantenido de un oncólogo.

Todos los pacientes con GIST inoperable o metastásico deben recibir el tratamiento con imatinib, no importa cuán avanzado sea el estado de la enfermedad o cómo de deteriorado esté el enfermo. Los efectos adversos son infinitamente menores que los de la quimioterapia y se pueden apreciar mejorías incluso desde la primera semana de tratamiento. Ningún enfermo de GIST es demasiado mayor o está demasiado grave como para que no merezca la pena el tratamiento con imatinib. En el 40 o 50% de los casos tratados con Glivec®, la enfermedad deja de crecer y comienza a disminuir de tamaño. En otro 25-30% de los casos el tumor deja de crecer y se estabiliza. El pronóstico de vida de los pacientes en los que la enfermedad se encoge y el de aquellos en los que simplemente para de crecer es prácticamente el mismo. Sólo aquellos en los que el GIST crece a pesar del tratamiento tienen malas expectativas.

La disminución de tamaño suele ser paulatina pero constante. En muchos casos, el volumen del tumor y de las metástasis sigue disminuyendo poco a poco, incluso muchos meses después de haber comenzado el tratamiento. La duración de la respuesta es, en todo caso, larga, mucho más que la de los cánceres más comunes tratados con quimioterapia. Más de la mitad de los pacientes que comenzaron a tratarse con imatinib hace más de cinco años siguen sin empeorar. En cuanto a la duración del tratamiento, sabemos que si el imatinib se interrumpe, el GIST vuelve a crecer en uno o dos meses. Así pues, el tratamiento debe ser indefinido.

En algunos casos, un paciente con un GIST inoperable experimenta una reducción del volumen del tumor de tal calibre tras el tratamiento con imatinib que la enfermedad se convierte en accesible a una extirpación completa. En realidad, desconocemos si la cirugía ofrece ventajas sobre continuar el tratamiento sin más. Se están llevando a cabo estudios para resolver esta interrogante. Mientras tanto, ambas opciones son correctas. Si se opta por la cirugía, es esencial realizar antes un estudio exhaustivo para descartar la existencia de metástasis ocultas.

Efectos adversos del tratamiento con Imatinib

Glivec® es un tratamiento potencialmente tóxico que debe ser prescrito y consumido bajo la supervisión de un oncólogo experimentado en su manejo. Con unas pocas precauciones, la mayoría de los pacientes puede seguir llevando una vida completamente normal. Al contrario de lo que sucede con muchos de los efectos adversos de la quimioterapia, los del imatinib son más llevaderos cuanto más tiempo se consuma el medicamento.

La retención de líquidos es el efecto adverso más común. Por regla general se manifiesta en forma de edema (hinchazón blanda, sin enrojecimiento, que deja la huella del dedo al comprimirla) en los párpados y en los tobillos. Si la retención de líquidos ocurre en personas con insuficiencia cardíaca o se acumula en torno a los pulmones (derrame pulmonar) o al corazón (derrame pericárdico) puede ser peligrosa. Por fortuna, la retención de líquidos es muy sencilla de detectar y fácil de tratar con fármacos que aumentan la producción de orina (diuréticos).

Los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y las plaquetas de la sangre pueden descender anormalmente bajo el efecto de imatinib. Si se rebasa cierto límite, existe riesgo de infecciones y hemorragias graves. Con toda seguridad, el oncólogo realizará un análisis de sangre, con frecuencia al principio del tratamiento y a intervalos más largos a medida que transcurra el tiempo. Si observa que descienden los valores, suspenderá el tratamiento algunos días para permitir la recuperación.

El imatinib puede irritar la mucosa gástrica, algo que puede evitarse tomando el producto junto con las comidas y con mucha agua. El ardor o el dolor en la boca del estómago son síntomas importantes que se deben comunicar al oncólogo. Los pacientes con antecedentes de úlcera de estómago o de duodeno han de consumir protectores gástricos.

La toxicidad hepática es el último efecto adverso común del fármaco. Por lo general es leve y sólo detectada por el médico en los análisis debido a un aumento de las transaminasas. Suele mejorar reduciendo la dosis o interrumpiendo temporalmente el tratamiento. Las personas con insuficiencia hepática previa o con antecedentes de hepatitis deben vigilarse estrechamente. Otras toxicidades son muy poco comunes y dependen más bien de la sensibilidad individual de cada persona al medicamento.

 ¿Qué pasa cuando el imatinib deja de funcionar?

En algún momento, la enfermedad puede escapar al control del tratamiento y volver a crecer. No se sabe si esto sucederá tarde o temprano con todos los enfermos de GIST que hoy se tratan con imatinib.

En primer lugar, es importante no abandonar el tratamiento demasiado pronto. En muchos cánceres, la primera fase de una respuesta es un falso aumento del volumen del tumor. La destrucción de las células cancerosas libera productos de deshecho a los tejidos. Esto desencadena una inflamación que puede confundirse con un crecimiento del tumor. En algunas ocasiones, este falso aumento es el mejor presagio de una buena respuesta.

Por otro lado, los GIST suelen responder al tratamiento de un modo peculiar, diferente al de muchos otros tumores, que puede también confundirse con un empeoramiento. El centro del tumor se desvitaliza, tornándose gelatinoso. Un tumor antes macizo se convierte en una cavidad hueca, rellena de restos de enfermedad destruida, en la que sólo la pared, cada vez más fina, representa la fase activa del cáncer. El volumen de tumor vivo es mucho menor, a pesar de que el tamaño total sea el mismo, o incluso mayor. La inmensa mayoría de los oncólogos están bien familiarizados con estas peculiaridades del GIST. Aun así, ante una progresión, sobre todo si es precoz y se contradice con una mejoría de los síntomas, podría ser una buena idea solicitar una segunda opinión.

Aun existe otra posibilidad de falsa progresión. En ocasiones se ve un paciente en el que la mayoría de la enfermedad está controlada, pero en el que una pequeña porción empieza a crecer. A esto lo llamamos progresión focal. Sería un error grave suponer que a ese paciente no le funciona el imatinib y suspenderlo. Lo que en realidad está sucediendo es que una minúscula población de células se ha hecho resistente al tratamiento, mientras que la gran mayoría permanece aún bajo su control. Suspender la medicación sería como abrir las puertas de la cárcel porque dos presos se han escapado. Lo único que se conseguiría sería que el resto de la enfermedad siguiera inmediatamente el camino de empeoramiento de la avanzadilla. Si esa pequeña zona que aumenta de tamaño se puede extirpar, se debe considerar seriamente la operación.

Sin embargo, existen verdaderas progresiones en las que todos los lugares del cuerpo en los que hay enfermedad empeoran a un tiempo. Esto puede suceder casi desde el principio, o tras mucho tiempo de control de la enfermedad con imatinib. Una buena estrategia es doblar las dosis de la medicación, pasar de 400 a 800 mg al día. La tercera parte de los pacientes en progresión que adopta esta medida ven como sus tumores dejan de nuevo de crecer. Y esta estabilización se puede mantener durante muchos meses.

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Fuente: www.clarin.com

En el caso de que no funcione, existe hoy ya un segundo medicamento eficaz para el tratamiento del GIST. Se denomina sunitinib (Sutent®, Pfizer) y también se emplea para el tratamiento del cáncer renal. Al igual que imatinib, es un comprimido que se consume a diario, bien de forma continua, bien a tandas con descansos intermedios. Aunque su toxicidad es algo superior a la de imatinib, permite una vida normal en muchos casos. No existe casi ninguna razón para privar a un paciente de sunitinib una vez que su enfermedad ha progresado, independientemente de su edad o estado de salud.

La eficacia del sunitinib es sensiblemente menor que la de imatinib pero puede que esto no sea a causa del fármaco, sino al desarrollo de la propia enfermedad, que ya suele llevar años de evolución cuando se aplica el tratamiento de rescate. El tratamiento con sunitinib es objeto de muchas y muy activas investigaciones. Por ejemplo, parece ser que un estudio de las mutaciones genéticas contenidas en las células malignas de GIST podría ayudar a pronosticar la sensibilidad a los tratamientos, de modo que algunos pacientes recibirían imatinib en primer lugar, mientras que otros se tratarían antes con sunitinib.

En el caso de que esto no funcione imatinib y sunitinib, regorafenif (Stivarga®, Bayer) es la tercera línea de  tratamiento del GIST. También se utiliza para eltratamiento del cáncer colorectal.

El del GIST ha pasado de ser un campo casi desconocido en el ámbito de la oncología a convertirse en uno de los más fecundos en investigación. Hay un buen número de fármacos en investigación, algunos en fases muy precoces, otros más cercanos a la comercialización. Hoy día casi todos oncólogos están familiarizados con el empleo de imatinib, sunitinib y regorafenif, pero si la enfermedad empeora a pesar de ambos, un paciente haría muy bien en buscar la segunda opinión de un oncólogo experto en sarcomas, en busca de alternativas experimentales.

TRATAMIENTOS ACTUALES PARA GIST

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GIST. Fuente: www.gist-france.org

El Tratamiento inicial
Cirugía para GIST operable
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE TUMORES PRIMARIOS
Para GIST del estómago
Para GIST del intestino delgado
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE METÁSTSIS HEPÁTICAS
Resección hepática
TRATAMIOENTO ADYUVANTE
TRATAMIENTO CON GLIVEC
¿Cómo tomar el Glivec?
¿Cómo funciona el Glivec?
Embarazo y Glivec
Resultados del tratamiento con Glivec
TRATAMIENTO CON SUTENT
¿Cómo tomar el Sutent?
¿Cómo funciona el Sutent?
Interacciones del sunitinib (Sutent) con otros medicamentos
TRATAMIENTO CON STIVARGA
¿Cómo funciona el regorafenib (Stivarga)?
¿Cómo debo tomar el regorafenib (Stivarga)?
¿Cuál es la dosis típica y el calendario de regorafenib (Stivarga)?
EMBOLIZACIÓN DE LA ARTERIA HEPÁTICA
LA ABLACIÓN POR RADIOFRECUENCIA (ARF)

En pocas palabras, estos son los puntos básicos sobre el tratamiento de GIST:

  •  La cirugía para extirpar GIST es el primer paso cuando sea posible. La cirugía es potencialmente curativa para los GIST primarios que no han hecho metástasis, la probabilidad de recurrencia depende de las características del tumor.
  • Los tumores que son inicialmente inoperables pueden ser pre-tratados con imatinib para mejorar la resecabilidad (llamada terapia neoadyuvante).
  • Después de la extirpación completa de un GIST primario, los pacientes con un mayor riesgo de recurrencia del tumor pueden considerar el tratamiento adyuvante (preventivo) con imatinib.
  • Los pacientes con enfermedad de GIST metastático, incluso si se quita, necesitan tratamiento farmacológico con imatinib (GLIVEC) para mantener el control de la enfermedad.
  • Para los pacientes cuyos tumores GIST se hacen resistentes a imatinib, sunitinib (SUTENT) es el tratamiento de segunda línea.
  • Para los pacientes cuyos tumores GIST se hacen resistentes a imatinib y  sunitinib, regorafenib (STIVARGA)  es el tratamiento de tercera línea.
  • Algunos medicamentos aprobados para tratar otros cánceres se pueden recetar como uso compasivo cuando GIST se hace resistente a imatinib, sunitinib y regorafenif.
  • Nuevos medicamentos están en desarrollo y / o evaluación en ensayos clínicos.

  LOS TRATAMIENTOS ACTUALES

  • Cirugía: La cirugía es el primer paso en el tratamiento de GIST, y es a menudo.
  • Imatinib (Gleevec): Imatinib (Gleevec) aprobado para el tratamiento del GIST no resecable y metastásicos, así como para la prevención de la recurrencia de los GIST de alto riesgo (terapia adyuvante).
  • Sunitinib (Sutent): Sunitinib (Sutent) aprobado para el tratamiento de GIST resistentes a imatinib / Gleevec y para los pacientes que son intolerantes a imatinib / Gleevec.
  • Regorafenib(Stivarga): Regorafenib (stivarga) aprobado para el tratamiento de GIST resistentes a imatinib y sunitinib.
  • Embolización de la arteria hepática: La embolización es un procedimiento quirúrgico para el tratamiento de las metástasis hepáticas de GIST.
  • La ablación por radiofrecuencia: RFA es un procedimiento quirúrgico para el tratamiento de las metástasis hepáticas de GIST.

El tratamiento inicial

La mayoría de los pacientes con GIST tienen un solo tumor en el momento del diagnóstico. Una minoría significativa (aproximadamente 20%), sin embargo, ya tiene metástasis en el momento del diagnóstico. El tratamiento inicial dependerá de varios factores, incluyendo:

  • Si un paciente tiene o no metástasis
  • La dificultad de la cirugía
  • El tamaño del tumor primario
  • La salud general del paciente

Cirugía para el GIST operable.

La cirugía es el tratamiento inicial estándar para el GIST. En algunos casos, un paciente podría haber tenido una cirugía para extirpar una masa y recibido un diagnóstico GIST después de la cirugía. En otros casos, Glivec puede administrarse antes de la cirugía con el objetivo de reducir el tamaño del tumor para facilitar la cirugía. Esto se llama ” glivec neoadyuvante”.

La cirugía para el GIST primario ofrece la mejor oportunidad de una “cura” o beneficio a largo plazo. El riesgo de una recurrencia después de la cirugía está relacionado con el tamaño del tumor, lo rápido que el tumor está creciendo (índice mitótico) y la localización del tumor.

Los tumores GIST están a menudo rodeados por una “pseudocápsula”. El objetivo de la cirugía es la extirpación completa del tumor con la pseudocápsula intacta. Los márgenes del tejido resecado deben estar libres de tumor (márgenes negativos microscópicos).

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE TUMORES PRIMARIOS

Cuando la intervención es factible, la resección completa del tumor es prioritaria, es el tratamiento estándar para los tumores primarios y es un buen factor de pronóstico para el paciente.

Para GIST del estómago

La mayoría de las veces, el cirujano realiza una gastrectomía parcial o atípicos. Este tipo de operación es eliminar el tumor en su totalidad, y un margen de tejido sano que lo rodea para reducir al mínimo el riesgo de propagación de las células residuales que permanecen en el cuerpo y evitar el riesgo de recidiva local o regional.

Si el tumor es demasiado grande, el cirujano puede necesitar realizar una gastrectomía total, es decir, que se eliminará el estómago en su totalidad.

Las lesiones más pequeñas de menos de 3 cm, también se puede eliminar por laparoscopia pero este método está lejos de ser unánime en la profesión médica… el riesgo de romper el tumor y la siembra en la cavidad abdominal de las células cancerosas es importante.

Para GIST del intestino delgado

La eliminación de la porción del intestino en que se encuentra el tumor, junto con un margen de seguridad de 2 a 5 cm a cada lado de la masa es generalmente suficiente. A diferencia de otros tipos de tumores gastrointestinales, no es necesario realizar una linfadenectomía porque los nodos  son excepcionales en el caso de GIST.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE METÁSTASIS HEPÁTICAS

Con recaída metastásica (daño abdominal, metástasis hepáticas, o ambos), el tratamiento se hace con drogas.

La cirugía para metástasis hepáticas no está claramente establecida como tratamiento sistémico.

No se ha demostrado todavía que la eliminación quirúrgica, incluso completa, sea más beneficiosa que la medicación a largo plazo. La decisión de la intervención quirúrgica deberá ser discutida caso por caso, con un equipo multidisciplinar.

Resección hepática

El hígado es único en su capacidad para regenerar. Por lo tanto, el cirujano es capaz de eliminar entre el 50 y 60% del órgano, que se recupera de forma natural en unas pocas semanas o meses.

Sin embargo, en algunos casos, los pacientes no pueden beneficiarse de esta intervención ya que la intervención es impracticable por diferentes motivos:

  • Haber metástasis en diferentes partes del hígado, que implican la extracción del órgano en más del 60 ó 70 %.
  • La aparición de nuevas lesiones hepáticas después de la intervención inicial.
  • Metástasis localizadas en las partes vitales del hígado.
  • Paciente con enfermedad grave.
  • Pacientes con problemas del corazón.
  • Mal estado general del paciente.

Tratamiento adyuvante

Muchos pacientes con GIST tienen cirugía para extirpar un tumor primario y no tienen metástasis detectables en el momento de la cirugía. La terapia adyuvante se refiere a un tratamiento adicional después de un determinado modo principal de la terapia (el principal tratamiento es por lo general la cirugía). Por ejemplo, Gleevec después de la cirugía con la esperanza de prevenir o retrasar la recurrencia se llama terapia adyuvante.

Tres años de terapia adyuvante con GLIVEC es lo recomendado en la actualidad.

TRATAMIENTO CON GLIVEC

Glivec fue presentado para su registro y recibió la aprobación de la Unión Europea (UE) (31 de mayo de 2002),y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos (01 de febrero 2002).

Glivec es conocido por varios nombres diferentes:

  • Gleevec en los EE.UU.
  • Glivec fuera de los EE.UU.
  • Mesilato de imatinib.
  • STI571 cuando estaba en los ensayos clínicos (STI representa Inhibidor de Transducción de Señales).

¿Cómo debo tomar mi GLIVEC?

Glivec es una píldora que se toma una o dos veces al día, dependiendo de la dosis.

La información Novartis aconseja tomar imatinib con comida y un vaso grande de agua.Debido a que la vida media es de aproximadamente 18 horas, es posible tomar la dosis diaria completa de una vez para dosis de hasta 600 mg, pero Novartis aconseja dividir la dosis de 800mg. Muchos pacientes prefieren dividir las dosis más bajas, ya que puede minimizar los efectos secundarios, y es aceptable dividir cualquier dosis diaria, según lo confirmado por Novartis.

La conclusión es que cada individuo debe encontrar un método que él / ella prefiera: mientras te tomes tu dosis diaria total no importa.

¿Cómo funciona GLIVEC?

Glivec se diferencia de la quimioterapia tradicional en que es muy selectivo. La quimioterapia tradicional mata todas las células que se dividen rápidamente. Esto es lo que causa muchos de los efectos secundarios de la quimioterapia tradicional. Además de las células cancerosas, este tipo de quimioterapia también mata a muchas de las células normales del cuerpo. Glivec es mucho más selectivo y como resultado tiene menos efectos secundarios. Fue diseñado para bloquear la actividad de un tipo mutante de la enzima (una enzima es un tipo específico de proteína) que causa leucemia mieloide crónica (CML). Esta enzima se llama Bcr / Abl. Además de bloquear Bcr / Abl, Glivec también bloquea varias otras enzimas. Estos son:

  • KIT
  • Derivados de plaqueta receptores del factor de crecimiento (PDGFR-alfa y PDGFR-beta)
  • Las diversas formas de las enzimas Abl

El receptor KIT pertenece a una clase de receptores de la llamada familia de tirosina quinasa.Se estima que en el genoma humano hay más de 400 tirosina quinasas. Debido a que Glivec bloquea selectivamente sólo algunas de estas tirosina quinasas, es más eficaz y tiene menos efectos secundarios que la quimioterapia tradicional.

Para que la transducción de señal normal se produzca en el receptor KIT, una sustancia química llamada ATP (adenosina trifosfato) debe unirse a un sitio en el dominio quinasa del receptor. Glivec previene la transducción de la señal de KIT por la unión a este sitio de unión a ATP. Esto evita la transferencia de grupos fosfato desde el ATP y la transducción de señal en bloques de formas normales y mutadas de KIT.

Embarazo y GLIVEC

Los pacientes y sus parejas se les aconseja usar un método anticonceptivo, mientras que el hombre o la mujer estén tomando imatinib (Gleevec) y durante 3 meses después de dejar de tomar imatinib.

Resultados del tratamiento con Glivec

Para comprender las diferentes formas en que los tumores pueden responder es necesario entender la “respuesta”:

1) La mayoría de las células tumorales mueren, pero muy, muy importante, en casi todos los casos, en algunos tumores GIST las células no mueren y están esperando a resurgir si se deja de tomar Gleevec.

2) Las células tumorales podrían dejar de proliferar, pero no morir, de nuevo a la espera de comenzar a crecer tan pronto como deje de tomar Glivec.

3) Usted puede tener una respuesta mixta, unos tumores se reducen o permanecen estables  y otros crecen.

4) Algunos tumores que están muriendo en realidad pueden aumentar de volumen y aparece más grande en una tomografía computarizada (TAC). Esta no es la progresión, y los tumores si responden al tratamiento. Estos tumores suelen tener un cambio en la densidad y aparecen más oscuros en una tomografía computarizada (TAC).

5) Un 15% de los pacientes no responden al tratamiento inicial con Glivec.

                       

TRATAMIENTO CON SUTENT

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La figura es una representación esquemática simplificada de cómo Sutent® inhibe los receptores de la tirosina quinasa intracelular. De ese modo logra inhibir la transducción de señales en la célula. Fuente: http://www.oneyao.net

La Administración de Alimentos y Drogas (FDA) de los Estados Unidos anunció el 26 de enero 2006, la aprobación de sunitinib (SUTENT) para pacientes con GIST que habían dejado de responder a Gleevec o que no pudieron tolerar Gleevec. También está aprobado para el cáncer avanzado de riñón, de páncreas y para tumores neuroendocrinos (PNET).

Sutent fue  aprobado en la Unión Europea el19 de julio de 2006.

Sutent es conocido por varios nombres diferentes:

  •  Sutent, el nombre de la marca
  • El malato de sunitinib, el nombre genérico
  • SU11248 (a veces escrito como SU011248) en los ensayos clínicos

¿Cómo debo tomar SUTENT?

Sutent es una píldora que se toma una vez al día. La dosis habitual es de 50 mg por día. Se administra diariamente durante cuatro semanas, antes de un período de descanso de dos semanas. Este ciclo se repite siempre que el paciente continúa mostrando  beneficio.

Un ensayo de fase II al examinar los efectos de administrar una dosis más baja de Sutent (37,5 mg) en una base continua se concluyó que Sutent con esta dosis diaria, puede funcionar de forma segura, eficaz y con menos efectos secundarios potencialmente para pacientes con GIST.

¿Como funciona SUTENT?

Sutent es un inhibidor de tirosina quinasa que es similar a Gleevec en algunos aspectos.Ambos fármacos inhiben la proteína KIT (mutado en el 75-80% de los GIST) y la proteínaPDGFR (mutado en el 5-8% de los GIST). La inhibición de estas proteínas proporciona un directo efecto antitumoral cuando la proteína diana (KIT o PDGFR) ha mutado. Además, algunos tumores que no tienen mutaciones KIT o PDGFR (llamado “tipo salvaje” GIST) todavía podría proporcionar un crecimiento / señal de supervivencia a través de la activación de KIT y aún así puede beneficiarse de la inhibición de KIT (ya sea por Gleevec o por Sutent).

Precaución: Es necesaria una vigilancia adecuada para los pacientes con Sutent. Esto incluye, pero no se limita a, monitorización de la función tiroidea, la presión arterial, los recuentos sanguíneos y el seguimiento de problemas cardíacos.

Interacciones  de  sunitinib (Sutent) con otros medicamentos

Tanto sunitinib, como imatinib, se metabolizan principalmente por enzimas hepáticas CYP3A4. Por lo tanto, cualquier fármaco o alimentos que aumentan la producción de la enzima CYP3A4 (CYP3A4) permitirán que el cuerpo elimine sunitinib más rápidamente, reduciendo la dosis efectiva del fármaco. Por el contrario, los medicamentos o alimentos que disminuyen la CYP3A4 (inhibidores del CYP3A4) incrementa su exposición a sunitinib.

Los inductores CYP3A4 deben de evitarse porque incrementan la dosis de sunitinib:

Dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, hierba de San Juan

Los inhibidores del CYP3A4 deben evitarse porque disminuye la dosis de sunitinib:

Ketoconazol Aprepitant, itraconazol, claritromicina, eritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol

TRATAMIENTO CON STIVARGA

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Inhibición de la formación de vasos sanguíneos y del crecimiento tumoral. Fuente: pharma.bayer.com

Regorafenib (stivarga), fabricado por Bayer, es el tercer fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de GIST. La FDA aprobó regorafenib para GIST resistentes a imatinib y sunitinib en febrero de 2013.

¿Cómo funciona el regorafenib (Stivarga)?

Regorafenib inhibe los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFRs) 2 y 3, y las quinasas RET, KIT, PDGFR y Raf, además de la quinasa Tie2 relacionada con la angiogénesis.

Definición del NCI Diccionario de Drogas: Una pequeña molécula biodisponible por vía oral con posibles actividades antiangiogénicas y antineoplásicas.  El multicinasa inhibidor de Bay 73-4506 se une e inhibe los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFRs) 2 y 3, y las quinasas RET, kit, PDGFR y Raf, que pueden ser activas en la inhibición de la angiogénesis del tumor y la proliferación de células tumorales. VEGFR son receptores de tirosina quinasas que desempeñan papeles importantes en la angiogénesis tumoral; las tirosina quinasas receptoras RET, KIT, PDGFR la serina / treonina-quinasa Raf específica, están implicadas en la señalización de las células tumorales.

¿Cómo debo tomar el regorafenib (Stivarga)?

Regorafenib se debe tomar por la mañana con un desayuno bajo en grasa (alrededor de 8 gramos de grasa). El consumo de una comida rica en grasas con regorafenib disminuye su biodisponibilidad.

¿Cuál es la dosis típica y el calendario de regorafenib (Stivarga)?

La dosis indicada es 160 mg por día, que se consigue con cuatro pastillas 40 mg. Un ciclo de tratamiento incluye tres semanas de fármaco al día seguido por una semana sin fármaco (de descanso).En los ensayos clínicos de regorafenib para GIST, muchos pacientes requieren una reducción de la dosis, para disminuir los efectos secundarios. Por lo tanto, su médico determinará la mejor dosis para usted una vez que haya comenzado el tratamiento, dependiendo de si se presentan efectos secundarios muy adversos.

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Folleto de Información al Paciente (Bayer)

EMBOLIZACIÓN DE LA ARTERIA HEPÁTICA

Por Ronald P. DeMatteo, MD, FACS

Departamento de Cirugía Hepatobiliar Servicio New York Memorial Hospital de Cáncer y Enfermedades Aliadas. Miembro Adjunto, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Profesor Asistente de Cirugía Weil Medical College de Cornell University de Nueva York, NY

Gleevec es la primera línea de tratamiento para la metástasis hepática. La ablación por radiofrecuencia (RFA), la embolización de la arteria hepática (AEH) y resección hepática son otras opciones para la enfermedad residual o progresiva. El valor de realización de la RFA, la embolización o cirugía de las metástasis hepáticas con GIST que son estables en Imatinib es desconocida. Sin embargo, esto puede ser un medio para evitar la resistencia en los tumores que parecen tener la enfermedad residual viable. Embolización de la arteria hepática es un procedimiento muy especializado. Se realiza con frecuencia en pacientes con carcinoma hepatocelular, que es uno de los cánceres más comunes en el mundo.

Embolización de la arteria hepática (HAE) es una opción terapéutica eficaz para los pacientes con metástasis hepáticas de GIST. HAE ha sido ampliamente utilizado para el carcinoma hepatocelular no resecable y metástasis hepáticas de tumores neuroendocrinos. En general, la modalidad de tratamiento ha sido poco utilizado para GIST. HAE es eficaz en cada una de estas enfermedades debido a que los tumores tienden a estar hipervascularizados (como los tumores GIST primarios) y obtienen la mayor parte de su suministro de sangre de la arteria hepática. HAE se lleva a cabo por instilación de partículas microscópicas en una arteria hepática lobular o selectivamente en una de sus ramas con el fin de ocluir el suministro arterial principal para los tumores.

 

LA ABLACIÓN POR RADIOFRECUENCIA (ARF)

La ablación por radiofrecuencia (RFA) es un tratamiento mínimamente invasivo para la destrucción de tumores, incluyendo las metástasis hepáticas de GIST. Implica la inserción de un electrodo de aguja dentro del tumor para calentar y destruir las células tumorales con energía de radiofrecuencia. Imágenes, como la tomografía computarizada o ultrasonido se usa para guiar la colocación de la aguja. Una vez que la aguja está en su lugar, los dientes de metal se despliegan desde el núcleo hueco de la aguja que penetra en el tumor. Las ondas de radio se transmiten entonces a la punta de la aguja. Estas ondas de radio generan calor que queman el tumor.

La ablación por radiofrecuencia no es la misma que la terapia de radiación ionizante utilizada para los tumores de mama o de próstata, etc La ablación por radiofrecuencia utiliza ondas de baja frecuencia de radio que generan calor localizado, no la radiación destructiva ionizante emitida por los elementos radiactivos.

Debido a que no requiere una gran incisión, que permite al paciente recuperarse del procedimiento mucho más rápidamente que la cirugía abdominal. RFA es un tratamiento especialmente indicado para pacientes con GIST que no pueden tolerar la cirugía.

En el tratamiento de GIST, la ARF es aplicable a los tumores del hígado relativamente pequeños que no están cerca de los vasos sanguíneos o conductos en el hígado, mientras que no haya demasiados tumores. También puede ser útil en los casos en que un clon resistente que está creciendo dentro de un GIST fuera del hígado (el “nódulo dentro de la masa”), mientras que el resto del tumor todavía está controlado con imatinib u otro fármaco.

Muy a menudo se realiza bajo anestesia general, es mínimamente doloroso para el paciente, que a menudo requiere de una breve hospitalización por 24 o 48 horas.

Este método es particularmente eficaz en tumores pequeños. Es por ello que se recomienda generalmente para tratar:

  • Metástasis hepática, cuyo diámetro no debe exceder de 4 cm.
  • Varias lesiones que miden no más de 3 cm cada una.

Es posible tratar múltiples tumores en una sola sesión. De 12 a 30 minutos se requiere a menudo para el tratamiento de una lesión. La duración total de la sesión de ARF depende del número de nodos a ser procesados.

El riesgo de complicaciones graves para el paciente son significativamente menores que los generados en el contexto de una cirugía hepática tradicional.

La mayoría de los tumores tratados con la RFA no reinciden. Si las lesiones reaparecen  nuevas sesiones de tratamiento con radiofrecuencia puede ser considerada.

Fuente: Colectivo GIST España