THE LIFE RAFT GROUPlogowebsite

https://liferaftgroup.org/

GIST CANCER JOURNAL http://thegistcancerjournal.org/  Revista oficial de The Life Raft Group y la primera revista académica dedicada exclusivamente a GIST

Nuevo ejemplar del GIST Cancer Journal

Volumen 3, Número 4

Entregamos a continuación traducción de parte del memorándum del editor:

La inmunoterapia suscita entusiasmo, pero no nos apresuremos a juzgar…. Hasta que todos los votos están contados.

Tanto como cualquier otro tema, la inmunoterapia como una opción de tratamiento en cánceres es un “pararrayos” para debate, entusiasmo, controversia y esperanza.  Esto es especialmente cierto para un espectro de trastornos, particularmente sarcomas de tejido blando y tumores del estroma gastrointestinal (GISTs). El tema es tan volátil como siempre y los nuevos resultados están produciendo información confusa y contradictoria. Revisemos esta información, para buscar una guía en un área en la cual nuestros pacientes tienen muchas preguntas.

El panorama de los sarcomas es alentador, pero ampliamente inconcluso, en base a la información  que presentamos en ASCO 2016 en las sesiones científicas de leiomiosarcoma uterino y el uso de pembrolizumab (Keytrudaâ). Inmunoterapia, particularmente los inhibidores PD-1, necesitan mucho más estudio antes de que alguien pueda decir que están cumpliendo la promesa establecida en sarcomas.

Una vía importante para los sarcomas es la terapia adoptiva con células T. En este enfoque, las células T se extraen del paciente, son genéticamente modificadas o tratadas con químicos para aumentar su actividad, y luego son otra vez introducidas al paciente con el objetivo de mejorar la respuesta anti cancerígena del sistema inmunológico. Potencialmente muy prometedor, pero no nos apresuremos con hacer juicios hasta que no veamos más resultados de los estudios fase 3 que actualmente están en proceso.

Otra pregunta intrigante es si estas terapias adoptivas con células T podrían ser aplicadas más específicamente en GIST. En este ejemplar del Journal, la Dra. Breelyn Wilky, MD ofrece un análisis completo y detallado de este y otros enfoques mediados por la inmunidad. Por ejemplo, recientemente fue reportado que investigadores habían desarrollado un receptor de antígeno quiméricos (CAR) para transducción en células T humanas. Estas células manipuladas fueron efectivas en suprimir el crecimiento de GIST en ratones. Mientras que estos resultados son promisorios, la toxicidad reportada en las terapias adoptivas con células T de reacciones cruzadas contra tejidos humanos no es trivial y nuevas pruebas y desarrollo son necesarios antes de que estas estrategias estén listas para pruebas clínicas.

Como lo menciona la Dra. Wilky, el entusiasmo que rodea la inmunoterapia en las conferencias médicas, así como en los medios de comunicación está asociado a una pregunta clave: ¿Cuándo podrán los pacientes con GIST y sus proveedores desearán considerar el participar en un estudio clínico? La decisión es particularmente difícil cuando muchos estudios requieren que el paciente deje de usar inhibidores de la tirosina quinasa que nosotros generalmente indicamos el uso sin interrupción hasta en un escenario de enfermedad resistente. Los pacientes con GIST están mejor cuando son tratados sin interrupciones con supresores de KIT, aun cuando la enfermedad ha desarrollado mecanismos de resistencia.

Hemos aprendido que la respuesta a los puntos de control de los inhibidores puede durar meses antes de manifestarse, y que los pacientes con GIST que interrumpen bruscamente los TKIs pueden presentar un rápido brote y aumento de la enfermedad. Aún si pacientes respondieran a la inmunoterapia, el crecimiento en un intervalo a corto plazo, puede ser problemático y llevar a complicaciones médicas como una obstrucción gastrointestinal. Mientras que le evidencia en el laboratorio es prometedora en relación al potencial beneficio de la inmunoterapia para GIST, aún hay muy poca información clínica para guiar a los pacientes y médicos acerca de que si la ciencia se traducirá en respuestas clínicas para los pacientes.  Por favor lea el artículo de la Dra. Wilky para tener información más detallada.

Para resumir, el entusiasmo generado por el potencial de la inmunoterapia va emparejado con las preguntas desafiantes asociadas a ella.  Debido a que es un formidable trabajo que todavía está en proceso, debemos seleccionar cuidadosamente la nueva información y no apresurarnos a hacer juicios acerca de que si puede ser beneficiosa para nuestros pacientes.

Jonathan C. Trent, MD, PhD

Editor Jefe

Puedes leer el ejemplar completo en el siguiente enlace: http://gistsarcomajournal.com/wp-content/uploads/2017/01/GIST_v3n4_72_final.pdf

Por favor, visite: http://thegistcancerjournal.org/ para obtener más información y leer los artículos de este nuevo ejemplar.


EJEMPLARES ANTERIORES DEL GIST CANCER JOURNAL

Para verlos, haga click en la imagen.

The GIST and Sarcoma Journal, Volumen 3, Número 3. Journal Club y Noticias relacionadas con los sarcomas. La historia del Trabectedin : Como una nueva combinación está cambiando el paredigma del tratamiento. Nueva combinación—Olaratumab + Doxorubicin— Sugiere un potencial cambio en el paradigma en el tratamiento de los sarcomas de tejido blando. ESMO 2016 Temas destacados: Selección de Abstracts sobre GIST y Sarcomas.

 

Los artículos en este ejemplar destacan los pros y contras de las reuniones médicas virtuales, nuevas ideas acerca de los puntos de control de inhibidores en el tratamiento de sarcomas, y un artículo acerca del GIST hereditario.

 

2016_primavera

The GIST Cancer Journal, Volúmen 3, Número 1. Journal Club y Noticias relacionadas con sarcomas. Estrategias de imágenes para detectar GIST recurrentes después de la cirugía. Informe de ESMO: Recapitulando temas fundamentales en el manejo de los GIST.

 

2016_invierno

The GIST Cancer Journal, Volúmen 2, Número 4. Reporte de caso: Un paciente con un GIST gástrico resecado de alto riesgo y una mutación PDGFRA D842V. Temas relevantes de la Reunión CTOS 2015: Sesiones de CTOS redefinen terapias combinadas, estrategias de manejo secuencial en GIST y sarcomas relacionados. Entrevista: Explorando el enorme potencial de la inmunoterapia en GIST y su microambiente.

 

2015_otoño

The GIST Cancer Journal, Volúmen 2, Número 3. Identificando la sensibilidad de los medicamentos con el análisis mutacional para optimizar el tratamiento. El Gastroenterólogo y GIST: transformándose en un experto en el diagnóstico en la atención continua. Reporte de caso: Resección de un GIST grande después de terapia neoadjuvante.

 

2015_verano

The GIST Cancer Journal, Volúmen 2, Número 2. Estudio basados en la población ofrece conocimiento sobre la epidemiología de los GIST, riesgos de cánceres adicionales, seguimiento a ensayos y avances de nuevos proyectos de medicamentos: nuevas directrices, nuevos tratamientos. Temas relevantes de ASCO : Selección de Abstracts enfocados en estrategias para evitar la resistencia al inhibidor de la TK.

 

2015_primavera

The GIST Cancer Journal, Volúmen 2, Número 1. Nuevos objetivos, Nuevos tratamientos pueden lograr resultados traslacionales y aumentar la apoptosis de las células de los GIST. Manejo quirúrgico, resultados clínicos en GIST raros: Nuevos datos destacan estrategias conservadoras, uso de inhibidores de la TK previo a la cirugía.

 

2014_invierno

The GIST Cancer Journal, Volúmen 1, Número 4. La inmunoterapia lleva a un cambio hacia un nuevo modelo de tratamiento reevaluando riesgo y factores pronósticos en GIST: Actualización de códigos histológicos redefine la epidemiología de la enfermedad. Entrevista: Investigador de GIST destaca las principales tendencias en la epidemiología de la enfermedad. Manejando los efectos laterales del tratamiento con inhibidores de la TK: Duración del tratamiento frente a su toxicidad. Entrevista: Consideraciones especiales para minimizar los efectos laterales.

 

2014_otoño_001

The GIST Cancer Journal, Volúmen 1, Número 3. Construyendo un Nuevo paradigma en terapia combinada: tendencias, objetivos y ensayos pivotales. Alto índice de sospecha de efectos laterales del Imatinib mantiene una adecuada dosificación, y un consistente cumplimiento del tratamiento. La junta de tumores de LRG-NIH se transforma en global. Revisando nuevamente ASCO 2014: Potencial impacto traslacional.

 

2014_primavera_001

The GIST Cancer Journal, Volúmen 1, Número 2. Imperativos clínicos en GIST: Impacto de subtipos moleculares en la Resistencia a las terapias. Cirugía en GIST metastásico en la era de los inhibidores de la TK: Decisiones cruciales para optimizar los resultados. Conceptos actuales, nuevas perspectivas en la base genética de los GIST sin mutaciones KIT ni PDGFRA. Rincón de la enfermera: Educación acerca de ensayos clínicos supera las barreras para la participación. Life Raft Group establece la primera Junta virtual sobre tumores de GIST pediátrico en colaboración con el NIH.

 

GIST_v1n1_final_lo-res_001

The GIST Cancer Journal, Volúmen 1, Número 1. Ensayos clínicos actuales sobre GIST metastásico: Actualizando el paradigma del tratamiento Riesgo de recurrencia del GIST primario: herramientas disponibles comparadas y contrastadas. Temas destacados de la reunión CTOS: Conceptos de tratamiento emergentes con potencial impacto traslacional. Posters de CTOS: Potenciales herramientas disponibles, biomarcadores y estrategias de tratamiento.

 

 


Un importante estudio investigativo ofrece esperanzas a los pacientes con tumores GIST “cuádruple de tipo salvaje”

6 de enero de 2017

Un estudio reciente publicado por la revista Journal of Translational Medicine, presentó hallazgos importantes para entre el 10 y el 15 por ciento de los pacientes con GIST que carecen de mutaciones en los indicadores de sendas de los genes KIT, PDGFRA, SDHX o RAS, los principales conductores oncogénicos del GIST. Aunque se encuentra en sus etapas iniciales, esto representa la esperanza de contar en el futuro con terapias dirigidas para los pacientes en ese inusual subgrupo normalmente denominado como “GIST cuádruple de tipo salvaje”.

Los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y del Moores Cancer Center, han identificado nuevas fusiones y mutaciones de genes relacionadas con este grupo de pacientes.

El estudio amplió el conocimiento base acerca de los GIST de tipo salvaje, y sugiere que siete genes: ARID1B, ATR, FGFR1, LTK, SUFU, PARK2 y ZNF217, parecen alterarse más frecuentemente en este subgrupo. Varias de estas alteraciones genéticas pueden tener significancia terapéutica, puesto que pueden ser alcanzadas por los fármacos que ya han sido aprobados por la FDA. Especialmente significativas son las alteraciones encontradas en las fusiones de los genes FGFR1 y ETV6–NTRK3. Esta última respondió a la inhibición del receptor TRK.

Según el Dr. Jason Sicklick, profesor asociado de cirugía en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y oncólogo quirúrgico en el Moores Cancer Center, “Esto permitirá planificar una metodología más personalizada para tratar a los pacientes con GIST”. El Dr. Sicklick fue uno de los investigadores que participó en este estudio, el cual abarcó una secuenciación genómica amplia de pacientes GIST que no mostraban una de las principales mutaciones documentadas.

A medida que se descubren estos biomarcadores, el estudio de los tumores de pacientes con estos raros subconjuntos se volverá aún más importante. Con un mayor número de biomarcadores accionables, el grupo de pacientes con GIST de “tipo salvaje” se reducirá y más subconjuntos de GIST serán tratables con terapias dirigidas.

Fuente: https://liferaftgroup.org/2017/01/important-research-study-holds-hope-for-quadruple-wildtype-gist-patients/


18 de octubre de 2016

Introducción a los tumores del estroma gastrointestinal (GIST). Presentación de The Life Raft Group, traducida por la fundación GIST Chile.

presentacionGISTgrande


 

6 de enero del 2016

BUSCANDO NUEVOS TRATAMIENTOS PARA GIST: OPTIMIZACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE GIST EN FUNCIÓN DEL ANÁLISIS MUTACIONAL

Autores

pic_feldman-a pic_reddy-a Sandeep K. Reddy, MD. Director Médico  Caris Life Sciences. Phoenix, Arizona Rebecca Feldman, PhD Investigador Científico y Molecular Ciencias de Enlace. Caris Life Sciences, Phoenix, Arizona

Buscando nuevos tratamientos para GIST:

Optimización de los medicamentos para el tratamiento de GIST en función del análisis mutacional

Los datos de los últimos años apuntan hacia nuevas oportunidades de tratamiento, basados en la búsqueda de nuevos biomarcadores. Los grandes adelantos en el análisis de biomarcadores en GIST, podrían abrir nuevas vías de tratamiento más allá de lo convencional. Los avances significativos en la identificación de biomarcadores y el redescubierto interés en el uso potencial de los agentes que se consideran generalmente ineficaces son signos alentadores de progreso para encontrar sensibilidad a los medicamentos para  GIST.

Aunque los tumores GIST están determinados en gran medida por las mutaciones de cKIT y PDGFRA, los cuales están controlados con inhibidores de la tirosina quinasa, la mayoría de estos tumores se hacen TKI-resistentes. Dado que las mutaciones de resistencia surgen inevitablemente en los pacientes con mutaciones KIT y PDGFRA, son necesarios nuevos enfoques terapeúticos para los pacientes que han dejado de responder a estos inhibidores así como para aquellos carentes de mutaciónes en cKIT o PDGFRA.

La nueva vía de investigación pone de manifiesto la necesidad de opciones de tratamiento, después del  imatininb (Gleevec), y el sunitinib mesilato (Sutent).

Las respuestas a la terapia varían, algunos pacientes son resistentes al imatinib desde su inicio, debido a la naturaleza molecular de la enfermedad primaria, mientras que otros responden al principio y después adquieren resistencia.

v2n3_1_poster1

Poster presentado en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica.

Una serie de estudios demuestran que la resistencia a inhibidores de la quinasa principalmente está causada por mutaciones secundarias del conductor oncogénico quinasa. Las estrategias de tratamiento, que no se centran en inhibidores de la quinasa pueden ser ventajosas, y hasta ahora han permanecido en gran parte inexploradas.

Por lo tanto, Boichuk concluyó, que estaba justificada una nueva evaluación en base a las respuestas de los GIST.

El estudio de Boichuk, realizó un compuesto de agentes quimioterapéuticos esenciales en las líneas celulares. Inesperadamente, las células gist eran muy sensibles a los medicamentos dirigidos a la transcripción de los genes o inhibidores de la topoisomerasa II. Dos compuestos, la mitramicina A y la mitoxantrona, fueron elegidos para que continúen las investigaciones y ha demostrado ser activos tanto en el imatinib y para los imatinib-resistentes.

El soporte adicional para este concepto se deriva del hecho de que, la histona H2AX es un componente en el daño del ADN y en la reparación de su maquinaria, que recientemente se ha encontrado que juegan un papel esencial.

La evidencia presentada en la sesión demuestra que la frecuencia relativa de los tumores GIST encontrados expresa  bajos niveles de genes de reparación del ADN que puede tener implicaciones para el uso de terapias citotóxicas y para otros tumores sólidos también.

El estudio destacó la heterogeneidad de GIST. De acuerdo con los investigadores del estudio, se demostró que al menos la mitad de los tumores expresan una o más proteínas conocidas para conferir resistencia a múltiples fármacos.

Aproximadamente tres cuartas partes de los tumores expresan bajos niveles de tubulina beta 3, para los que sugieren agentes que unen tubulinas o alcaloides de la vinca , pudiendo ser activos en una gran proporción de pacientes con GIST. Se detectaron expresiones de las enzimas topoisomerasa 1 y 2A en un 34% y 32%, respectivamente.

Por lo tanto, los tumores en un tercio de los pacientes pueden responder al tratamiento con antraciclinas o inhibidores de la topoisomerasa tales como topotecan, irinotecan, doxorrubicina o etopósido.

Los hallazgos de este estudio plantean vías nuevas e importantes consideraciones en las terapias.

Los últimos datos que emergen, de la ampliación de la línea de investigación por Boichuk y otros, se presentaron en las dos reuniones de ASCO Gastrointestinal 2015.

En el cumplimiento de nuestro equipo los investigadores utilizaron Caris Molecular Intelligence® (“CMI”), una plataforma multi-tecnología que combina la secuenciación de próxima generación de genes, inmunohistoquímica, hibridación in situ (fluorescencia y cromogénico), y los métodos de reacción en cadena de la polimerasa, para analizar 147 GIST especímenes para los patrones de proteínas y genes alteraciones. Además de los ensayos de biomarcadores, la ofrenda CMI incluye la revisión y análisis de la literatura médica relevante para asociaciones reportadas entre los biomarcadores GIST detectados y diversos agentes aprobados o de investigación.

Resumen realizado por  Cristina Martínez Barbao

Colectivo GIST España

Texto integro y original:

http://thegistcancerjournal.org/reddy-feldman_v2n3/


16 de octubre de 2015

MECANISMOS DE PERSISTENCIA DE LA ENFERMEDAD EN TUMORES ESTROMALES GASTROINTESTINALES Fuente: https://liferaftgroup.org/2015/10/mechanisms-of-disease-persistence-in-gastrointestinal-stromal-tumors-2/ gastrointestinal-stromal-tumors-2 Por Tamas Ordog, LRG Research Team, Martin Zörnig and Yujiro Hayashi

gastrointestinal-stromal-tumors-Tamas Ordog

Dr. Tamas Ordog

 

Gastrointestinal stromal tumors (GIST) represent a substantial proportion of human bone and soft tissue sarcomas.1 GIST are thought to share origins with interstitial cells of Cajal (ICC),2-5 a regulatory cell type within the gut musculature.6 ICC and GIST also share several key characteristics including expression of the receptor tyrosine kinase (RTK) KIT,2,3 the calcium-activated chloride channel ANO1 (TMEM16A, DOG1),7,8 protein kinase C-theta,9 and the transcription factor ETV1.10 In contrast, while most GIST and about one-half of ICC precursors express platelet-derived growth factor alpha (PDGFRA), PDGFRA can only be detected in approximately four percent of ICC,5,11 with most gastrointestinal PDGFRA expression occurring in KIT-negative interstitial cells distinct from ICC. However, the role of these cells in GIST oncogenesis remains unclear.12

The majority of GIST arise from mutations in either KIT (75-80%)3 or PDGFRA (<10%).13 The remaining 10-15 percent may contain driver mutations in BRAF, HRAS, NRAS or NF1.14 These tumors are morphologically and clinically indistinguishable from RTK-mutant GIST including expression and activation of KIT. A small subset of adult tumors and the majority of pediatric GIST display unique features including predilection toward females, predominant gastric origin, and epithelioid morphology. This class shows increased expression and activation of insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R)15 and loss of mitochondrial succinate dehydrogenase complex subunit B protein (SDHB), which may arise from several different causes.15 SDHB loss, in turn, leads to aberrant gene expression16 and signaling via mechanisms normally activated by reduced O2 levels.14

The standard of care for patients with a primary localized GIST is surgery. However, approximately 40 percent of patients develop tumor recurrence within five years. Front-line treatment with the KIT/PDGFRA inhibitor imatinib can achieve disease control in 70-85 percent of patients with KIT+ advanced GIST and a median progression-free survival of >5 years.14 Resistance developing after an initial benefit is mainly due to acquired, drug-resistant mutations.17 Unfortunately, resistance mutations show considerable heterogeneity, and, therefore, even second- and third-line drugs have only moderately increased median progression-free survival.18

In patients that respond to imatinib, substantial reduction in tumor size occurs. However, RTK inhibitors fail to eradicate GIST cells in 95-97 percent of patients.14 Although the surviving cells appear non-proliferating, this state is reversible, necessitating life-long treatment. The significance of GIST persistence is that it sets the stage for secondary, drug resistant mutations.18 Therefore, it can be argued that targeting disease persistence should take precedence over the development of additional pharmacological agents against secondary mutations.

GIST persistence during RTK inhibitor therapy could result from “escape” mechanisms expressed by the tumor cells. Alternatively, a pre-existing subset of cells not dependent on oncogenic RTK signaling due, e.g., to lack of significant expression of the mutant receptor could survive the treatment. In seven studies that investigated KIT expression in patients that underwent imatinib or sunitib treatment prior to surgery, 18 of 148 samples lacked KIT expression and further samples expressed low KIT, with the remainder showing no obvious change (reviewed in ref.19 and see ref.11). Thus, both mechanisms may contribute to GIST persistence. Typically, the cells expressing little or no KIT (KITlow/negative) had epithelioid morphology.19 Previously, we described a rare KITlow/negative cell type with epithelioid morphology in mice and demonstrated their ability to self-renew and differentiate into ICC both in vitro and in vivo, signifying their role as ICC stem cells (ICC-SC).4,5,20 Transformed ICC-SC gave rise to GIST-like tumors containing both epithelioid, KITlow and spindle-shaped, KIT+ cells.5 Importantly, both normal and transformed ICC-SC showed low sensitivity to imatinib. These findings are consistent with a GIST model wherein a small number of mutated ICC-SC gives rise to KIT+ cells representing the bulk of the tumors (Figure 1). Whereas RTK inhibition can keep KIT+ GIST cells under control, it may not eradicate the inherently imatinib-resistant KITlow/negative stem cell pool, from which the tumor is reestablished following the cessation of therapy. Acquisition of an imatinib-resistant mutation by the surviving precursors would again permit their differentiation into KIT+ cells and uncontrolled GIST growth.5 It follows that stimulation of KIT expression in the surviving KITlow/negative GIST precursors before the emergence of drug-resistant mutations could potentially restore these cells’ sensitivity to imatinib. Although this model bears remarkable similarities to the model proposed to underlie disease persistence in chronic myeloid leukemia,21 its applicability to human GIST remains to be established.

gastrointestinal-stromal-tumors-3

Figure 1. Hypothetical stem cell model of GIST persistence and acquired therapy resistance. Light blue circles: KIT-independent precursors carrying imatinib-sensitive KIT mutation but expressing very little or no KIT protein (KITlow/–). Dark blue circles: KIT+ cells arising from the KITlow/– cells carrying imatinib-sensitive KIT mutation. Open circles: dead cells. Pink circles: KITlow/–, KIT-independent precursors with acquired secondary imatinib-resistant mutation. Red circles: KIT+ cells differentiated from the KITlow/– precursors with secondary imatinib-resistant mutation. Filled arrow: imatinib treatment. Open arrow: cessation of imatinib treatment.

In GIST cells dependent on imatinib-sensitive mutations, disease persistence may reflect incomplete apoptosis (a form of cell death) in response to RTK inhibition.22 GIST cells may escape apoptosis by upregulating macroautophagy (self-digestion of cellular components),23 withdrawal from the cell cycle,24 or entering a state of quiescence.25 Importantly, these mechanisms could be blocked experimentally by antimalarial agents or inhibition of the protein kinase DYRK1A.23-25 Thus, GIST could be sensitized to RTK inhibition-induced apoptosis by pharmacological inhibition of various escape mechanisms or stimulation of differentiation of KITlow/negative precursors. However, the effects of these interventions may be limited by loss in most GIST of FAM96A, a regulator of cellular iron homeostasis which we recently found to have important role in apoptosis.26

GIST cells not dependent on constitutively active RTK signaling must draw on alternative pathways for survival. Pharmacological targeting of these mechanisms may provide additional means to eliminate cells causing disease persistence and also to treat SDHB-deficient GIST, which respond poorly to imatinib and related drugs.15 IGF1R is variably expressed and activated in several GIST subtypes and most robustly in pediatric GIST,15 possibly indicating their relationship to ICC-SC,15which, unlike mature ICC, strongly express this gene.IGF1R inhibition led to cytotoxicity inKITnegative mutant cells,15 and is currently under investigation in a phase II clinical trial in GIST lacking KIT, PDGFRA or BRAF mutations (NCT01560260).

IGF1R may also promote GIST survival by stimulating the expression of stem cell factor, the ligand for KIT, by cells of the ICC/GIST microenvironment.27 This indirect effect requires expression of a wild-type KIT allele (an allele is one of a pair of genes that appear at a particular location on a particular chromosome and control the same characteristic, which is common in GIST). Interestingly, ligand-driven KIT activation may remain active in tumors treated with imatinib due to the preferential targeting of mutant receptors by this drug.28 Recently, we demonstrated a similar role for ligand-dependent activation of wild-type PDGFRA co-expressed with mutant (including imatinib-resistant) KIT.11

In GIST that became KITnegative by long-term exposure to imatinib, transition from spindle-shaped to epithelioid morphology has been shown to be accompanied by overexpression of the RTKs AXL and MET.29 Furthermore, epidermal growth factor receptor (EGFR) expression and activation has been reported in GIST lacking KIT or PDGFRA mutations.30 EGFR expression and activation appears to be common in both imatinib-treated and untreated GIST along with the expression of several EGFR ligands.29,31 Together, these results indicate that activation of alternative RTK pathways by ligands released in the tumor microenvironment may be common in GIST including tumors not dependent on KIT/PDGFRA signaling.

In conclusion, disease persistence in GIST involves multiple mechanisms including activation of signaling pathways triggering the cells’ exit from the cell cycle, autophagy, loss of pro-apoptotic proteins, downregulation of KIT/PDGFRA expression or selection of GIST stem cells that do not depend on KIT/PDGFRA signaling for survival due to expression of alternative receptor tyrosine kinases (Figure 2). In view of the molecular diversity of GIST exposed to long-term imatinib, eradication of residual tumor cells and curing GIST will likely require individualized combinations of several approaches tailored to the tumors’ genotype and phenotype.

gastrointestinal-stromal-tumors-4

Figure 2. Mechanisms of disease persistence in GIST. Green and gray boxes signify cell-autonomous and microenvironmental mechanisms, respectively.

References For full references, please view the original article cited here: bit.ly/NLOct2015Ordog Abridged and modified from the following article: Ordog T, Zörnig M, Hayashi Y. Targeting Disease Persistence in Gastrointestinal Stromal Tumors. Stem Cells Transl Med. 2015 Jul;4(7):702-7. doi:10.5966/sctm.2014-0298. Epub 2015 May 1. PubMed PMID: 25934947; PubMed Central PMCID: PMC4479627. ©AlphaMed Press, 2015.


9 de abril de 2015

SE ESTUDIA UN POTENCIAL TRATAMIENTO PARA LOS GIST RESISTENTES AL IMATINIB

Jerry Call Director Científico The Life Raft Group

Traducción: Adriana De Groote Fundación GIST Chile

00007749_001El doctor Ronald DeMatteo, en colaboración con otros médicos del Hospital Memorial Sloan Kettering de Estados Unidos, ha publicado un nuevo y potencialmente IMPORTANTE estudio titulado: “Pharmacological inhibition of KIT activates MET signaling in gastrointestinal stromal tumors” (La inhibición farmacológica de la proteína KIT activa la señalización de MET en los tumores del estroma gastrointestinal). Puede consultar el artículo completo en inglés en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25836719

El grupo del doctor DeMatteo encontró que el tratamiento con imatinib (Glivec) activa otro receptor llamado MET (también conocido como c-MET). Encontraron que el receptor MET se activa en una línea celular resistente al imatinib y luego verificaron que lo mismo sucedía en múltiples muestras de tejidos humanos con GIST avanzados. Encontraron que el imatinib aumentaba la expresión de receptores MET activados en líneas celulares humanas con GIST sensible al imatinib y también en modelos de GIST en ratones genéticamente modificados.

El grupo encontró que la inhibición del MET, ya sea con siRNA (knockdown de genes o atenuación génica) o un inhibidor del MET, crizotinib (que se utiliza en algunos tipos de cáncer al pulmón), resultaba tóxica para las líneas celulares resistentes al imatinib y que la combinación de imatinib más crizotinib era más efectiva que solo el imatinib en múltiples modelos preclínicos de GIST. Su conclusión fue que: “…la activación del receptor MET ocurre en los tumores GIST y la regulación al alza de los receptores MET puede contribuir a la resistencia al imatinib in vivo. Es más, apuntar hacia los receptores MET es una estrategia prometedora tanto para el tratamiento de los GIST sensibles como para el de los resistentes al imatinib”.

En sus conclusiones, los autores acotan: “…Dado que la mayoría de los pacientes que desarrollan resistencia al imatinib con el tiempo también experimentan la progresión de la enfermedad con los tres inhibidores de la tirosina quinasa que han sido aprobados hasta el momento: imatinib, sunitinib y regorafenib, es urgente contar con opciones terapéuticas adicionales y nuestros hallazgos tienen una RELEVANCIA CLÍNICA INMEDIATA” (he agregado las mayúsculas para enfatizar el punto). ¿Por qué es de relevancia inmediata? Porque después de que los medicamentos aprobados dejan de funcionar, se continúa tratando a muchos pacientes GIST con medicamentos cuyo uso no ha sido aprobado para ese propósito. Además del inhibidor selectivo del receptor MET, el crizotinib, el grupo del Hospital Memorial Sloan Kettering también experimentó con otra droga, el cabozantinib. El cabozantinib no solo inhibe los receptores MET, sino que también es un POTENTE inhibidor de la proteína KIT y ya ha sido aprobado por la FDA de Estados Unidos para su uso en otro cáncer, el cáncer medular tiroideo. En los experimentos realizados por el grupo, el cabozantinib (su nombre comercial es Cometriq) ha demostrado tener profundos efectos antitumorales en múltiples modelos preclínicos, incluyendo tanto GIST sensibles como resistentes al imatinib. Es importante destacar que este es el segundo grupo de investigación GIST de primera línea en publicar resultados similares con cabozantinib (María Debiec-Rychter, miembro del equipo de investigación de LRG, publicó resultados similares en un poster presentado ante el Congreso 2013 de la Sociedad de Oncología del Tejido Conectivo).

Mientras se desarrolla el estudio clínico (en Europa) sobre GIST que está programado realizarse con cabozantinib, me gustaría agregar que, en teoría, se podría recetar para pacientes que son resistentes a las drogas aprobadas. Si los seguros médicos pagarían o no por su uso es otro cantar, pero…

Si yo fuera un paciente GIST (limitémonos por ahora a las mutaciones en la proteína KIT) y tuviera resistencia al Glivec, Sutent, Stivarga y quizá también al ponatinib, el cabozantinib sería mi siguiente elección, aunque hasta donde yo sé, todavía no ha sido estudiado en pacientes con GIST. Advierto que no estoy muy familiarizado con los efectos secundarios; los problemas existentes aunados a los efectos secundarios esperados podrían sugerir un medicamento distinto para algunos pacientes.

Jerry Call Director Científico The Life Raft Group Teléfono: (303) 835-1745 Correo electrónico: jcall@liferaftgroup.org<mailto:jcall@liferaftgroup.org>


19 de marzo de 2015

ENSAYO CLÍNICO FASE II EN AUSTRALIA

A-microscope-at-the-chemi-002Actualmente se está realizando en Australia un ensayo clínico de fase II comparando Imatinib alternado con Regorafenib, con Imatinib solo. El ensayo, patrocinado por el “Australasian Gastro-Intestinal Trials Group” (http://agitg.org.au), busca examinar la posibilidad de utilizar este régimen de alternancia como un tratamiento de primera línea para pacientes con GIST metastásico.

Este protocolo, que usa un régimen de alternancia de los dos fármacos con intervalos breves libres de drogas, puede permitir que las células tumorales madre vuelvan a entrar al ciclo celular y se vuelvan susceptibles una vez más a la terapia de drogas.

La medida de resultado primaria del estudio será la sobrevivencia libre de progresión (PFS), con un objetivo de 24 meses.

REQUISITOS DE ELEGIBILIDAD PARA EL ENSAYO CLINICO

Para ser elegible para el ensayo, los pacientes deben tener al menos 18 años de edad, tener un diagnóstico de GIST confirmado, tener una enfermedad metastásica no resecable y no haber tomado ningún otro TKIs (con excepción de hasta 21 días de 400 mg de imatinib ininterrumpido). Los pacientes que recibieron imatinib como tratamiento adyuvante son elegibles, siempre que hayan completado al menos tres meses de tratamiento antes de ingresar al ensayo, pero los pacientes que progresaron durante el tratamiento adyuvante no son elegibles.

Para más detalles sobre este ensayo clínico, por favor revise http://clinicaltrials.gov y utilice el identificador del ensayo NCT02365441, o busque en la página de ensayos clínicos en el sitio web de The Life Raft Group (https://liferaftgroup.org/gist-clinical-trials/) para ensayos abiertos en Australia.

Documento original: https://liferaftgroup.org/2015/03/phase-ii-clinical-trial-in-australia/

Fuente de información: The Life Raft Group

logowebsite

Traducción: Marcia Rivera, GIST Chile

logosf


9 de marzo de 2015

NOVARTIS OBTIENE LA APROBACIÓN PARA PANOBINOSTAT

panobinostat

Por Mary Garland – The Life Raft Group

Traducción – Marcia Rivera – Fundación GIST Chile

Novartis Pharmaceuticals recibió recientemente la aprobación de la FDA para panobinostat, una droga para el cáncer hematológico, dirigida al Mieloma Múltiple.

Esta fue una decisión sorprendente, ya que fue un cambio en la tendencia de la votación del año pasado del “Oncologic Drugs Advisory Committee” (Comité Asesor de Drogas Oncológicas), en contra de la aprobación que tomaba nota de la gravedad de los efectos secundarios y la presentación de datos incompletos. La FDA dio otros tres meses para el tiempo de revisión de la droga, que luego recibió la aprobación después de revisar la información adicional.

De acuerdo con un artículo en FierceBiotech, “Novartis volvió a presentar datos sobre 193 enfermos de mieloma múltiple que habían fracasado con Velcade y un agente inmuno-modulador. En ese grupo, los pacientes que recibieron panobinostat además de las otras drogas mostraron una sobrevivencia libre de progresión de 10,6 meses frente a 5,8 meses de aquellos que tomaban la droga Takeda y dexametasona solamente. Y el 59% de los pacientes del grupo panobinostat vio desaparecer o disminuir su cáncer durante el tratamiento, superando al 41 por ciento del otro grupo”. (Damian Garde, FierceBiotech 23 de febrero de 2015).

El Dr. Sebastian Bauer, miembro del Equipo de Investigación de LRG, ha llevado a cabo un estudio de fase I de panobinostat e imatinib en pacientes con GIST.

Los datos publicados por Bauer y Maria Debiec-Rychter miembro del equipo de investigación LRG en 2009 mostraron que panobinostat más imatinib fueron según las biopsias terapéuticamente activos contra los tumores GIST humanos resistentes a imatinib injertados en ratones y en líneas de células GIST.

Inhibidores HDAC

Panobinostat es un inhibidor de HDAC, que es una nueva clase de fármaco que muestra actividad anti-cáncer de tres formas:

  • Inducción de la apoptosis
  • Detención del ciclo celular
  • Desestabilización de ciertas proteínas que causan cáncer, como bcr-abl (y posiblemente KIT). Esto puede ocurrir porque los inhibidores de HDAC provocan que hsp90 se inactive, resultando, posiblemente, en la destrucción de la proteína KIT.

Otra forma de que los inhibidores de HDAC podrían lograr sus efectos es por “encender” algunos genes supresores de tumores que han sido silenciados.

Los inhibidores de HDAC están en diversas etapas de desarrollo. LBH589 (panobinostat) en combinación con Glivec está en un ensayo de fase I para GIST en Alemania.

  • Istodax (romidepsin) – aprobado por la FDA para el linfoma cutáneo de células T (CTCL)
  • Zolinza (vorinostat) – aprobado por la FDA para el linfoma cutáneo de células T (CTCL)
  • LBH589 – En la fase II de ensayos para tumores sólidos y en ensayo de fase I en combinación Glivec
  • Otros

En resumen, una serie de diferentes estrategias están siendo probadas para superar la resistencia a Gleevec. Los diferentes tipos de drogas utilizan diferentes estrategias para lograr esto. Algunos tipos de drogas utilizan múltiples estrategias. Comprender los tipos y estrategias puede ayudar a los pacientes a evaluar sus opciones de tratamiento.

Más sobre el ensayo clínico de GIST se puede encontrar en la Página web de The Life Raft Group:

https://liferaftgroup.org/2012/08/several-gist-clinical-trials-updated-at-asco/

panobinostatpdf

Descargar este documento en formato .pdf


18 de septiembre de 2014

Un reciente estudio publicado por Oncology Letters, discute la importancia del manejo terapéutico efectivo del sunitinib (Sutent) con el objeto de obtener el máximo beneficio clínico, lo que incluye el adecuado manejo de los efectos laterales y la poptimización de la dosificación y la duración del tratamiento. Lea el artículo completo en inglés siguiendo el enlace:

https://liferaftgroup.org/2014/09/recent-study-discusses-alternative-schedules-for-sutent/?utm_content=buffera4e05&utm_medium=social&utm_source=facebook.com&utm_campaign=buffer


11 de junio de 2014

¿Cómo funcionan los medicamentos inmunoterapéuticos?

Jim Napier, The Life Raft Group

Artículo original:

http://liferaftgroup.org/2014/06/how-do-immunotherapy-drugs-work/

Traducción: Piga Fernández, Alianza GIST, Fundación GIST Chile.

Un reciente artículo del Cancer Research UK habla de la inmunoterapia y del rol que tendrá en el futuro tratamiento del cáncer.

En respuesta al interés sobre la inmunoterapia presente en la 50° Reunión anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), este artículo señala lo esencial de esta forma de tratamiento.

Nuestro sistema inmunológico es un poderoso guardián de nuestra salud. Cualquier cosa que lo elimine nos deja vulnerables a enfermarnos. La investigación en inmunoterapia está tratando de descifrar como el cáncer logra “engañar” a nuestras células, los poderosos agentes que combaten cualquier invasor, para que no ataquen a las células cancerígenas.

Las “Céluls T”, un tipo de linfocitos, patrullan nuestro organismo, escaneando constantemente cualquier cosa con que se encuentren. Cada vez que se encuentran con otra célula, toda una gama de moléculas de su superficie, toma contacto con las de la célula que están analizando. Dependiendo de la presencia o ausencia de algunos contactos, Las “Células T” deciden si necesitan llamar refuerzos, prepararse para actuar, o hacerse a un lado y continuar con la siguiente célula.

El artículo establece que “Las células tumorales han desarrollado un ´Compromiso secreto´, que utilizan para engañar a nuestras Células T, para que detengan su ataque”. Los investigadores han descubierto que los mejores resultados se obtienen cuando se usa una combinación de medicamentos. Una molécula llamada CTLA4 es otra terapia inmunológica muy similar, cuyo blanco es una parte diferente de este “compromiso secreto” de las células T.

Este artículo entrega detalles de cómo trabajan las células, así como el posible rumbo de la futura investigación. Para leer el artículo completo, siga el siguiente enlace:

http://scienceblog.cancerresearchuk.org/2014/06/02/new-immunotherapy-drugs-hit-the-headlines-how-do-they-work/